氯吡格雷對口服降糖藥的影響及潛在機制研究

駱海坤，郝利亞，史維靜，王麗華，馬國燕，袁耀輝，時繪繪

（1.邢臺市第三醫院藥劑科，河北 邢臺 054000；2.邢臺市第三醫院生殖醫學科，河北 邢臺 054000）

目前心腦血管疾病已成為我國居民的主要患病種類，最新的流行病學調查顯示患病人口接近3億人次[1-2]。其中發生腦血管意外事件的患者超過1300萬人次，絕大多數為缺血性腦卒中患者。在缺血性腦卒中患者中，60% ～ 70%存在糖代謝異常或糖尿病，我國缺血性腦卒中住院患者糖尿病的患病率高達45.8%[3-4]。氯吡格雷作為抗血小板藥物，在心腦血管疾病的治療中發揮著重要作用，CYP酶介導的氯吡格雷藥物相互作用受到日益關注，氯吡格雷與口服降糖藥的相互作用已有報道[5-6]。研究者發現氯吡格雷能夠影響瑞格列奈及吡格列酮的代謝，致后者血藥濃度升高，血糖水平發生變化，同時氯吡格雷與磺酰脲類降糖藥可能存在相互作用，但具體作用機制目前尚未明了。基于此，本文旨在探究氯吡格雷對口服降糖藥的影響及可能的相關機制，以期為臨床指導腦卒中合并糖尿病患者的藥物治療提供參考依據。

1 資料及方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院神經內科2017年6月- 2019年6月使用氯吡格雷聯合磺酰脲類、格列奈類和噻唑烷二酮類口服降糖藥及單用口服降糖藥的310例腦卒中患者的一般資料，分為觀察組：氯吡格雷+磺酰脲類（68例），氯吡格雷+瑞格列奈（62例），氯吡格雷+噻唑烷二酮類（25例）。采用傾向性匹配選取同期單獨服用磺酰脲類、瑞格列奈及噻唑烷二酮類的腦卒中患者各68例、62例及25例為對照組。

納入標準：①符合2型糖尿病診斷標準；②均為第一次確診并治療者；③缺血性腦卒中為初次發病者；④腦血管造影排除腦血管畸形導致的腦卒中；⑤年齡< 75歲者；⑥腦梗死診斷符合世界衛生組織的診斷標準[7]，并經頭部CT及MRI確診，同時排除腦出血。排除標準：①1型糖尿病者；②降糖藥物過敏者；③依從性較差者；④合并腫瘤者；⑤合并免疫系統疾病者；⑥有精神疾病史者。本研究經倫理委員會批準通過（2019-KY-03）。

1.2 治療方法

患者入院后，經過相關檢查后確診為糖尿病，給予口服降糖藥物（瑞格列奈：2.0 mg，tid；格列齊特：80 mg，bid；格列美脲：4.0 mg，qd；格列吡嗪：5.0 mg，tid；羅格列酮：4 mg，qd；吡格列酮：15 mg，qd），根據患者的個性特征服用相應的降糖藥物，同時口服氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板，并進行調血脂、控制血壓等相關治療。

1.3 評價指標

主要觀察指標：記錄入組患者的三餐前后血糖水平以及低血糖的發生率。次要觀察指標：檢測低血糖患者CYP2C8基因多態性。血液樣本主要來自于患者的外周靜脈血，為了實驗結果的可靠性和操作簡便性，本實驗使用由生物試劑公司提供血液基因組DNA提取試劑盒（No.9765，TaKaRa，日本）提取外周血的DNA，同時采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP）法探究CYP2C8的基因多態性。

1.4 統計分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，采用獨立t檢驗進行組間比較；對照組比較采用F檢驗。計數資料以例數/百分比表示，組間率的比較采用χ2檢驗，P < 0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

本研究結果顯示，各組患者在性別、年齡、高血壓、體重指數（body mass index，BMI）等一般資料方面，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。

表1 各組基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data in each group

2.2 各組患者的血糖情況

本研究結果顯示，各組在各監測點的血糖值差異無統計學意義（P > 0.05），這初步說明了各類降糖藥物均可獲得滿意的血糖控制效果，見表2。

表2 各組患者的血糖值情況Tab 2 Blood glucose values of patients in each group

2.3 低血糖發生率

本研究結果顯示，服用氯吡格雷的患者中共有5例發生低血糖，其中1例聯用磺酰脲類、3例聯用瑞格列奈、1例聯用噻唑烷二酮類。單獨使用降糖藥的患者中，有2例發生低血糖，其中1例應用磺酰脲類，1例應用瑞格列奈。雖然服用氯吡格雷的患者低血糖發生率較未服用該藥的患者更高（5/155 vs 2/155，χ2=0.813，P = 0.367），但差異無統計學意義。

2.4 氯吡格雷聯合口服降糖藥組發生低血糖患者的基因分析

本研究進一步分析氯吡格雷聯合口服降糖藥組發生低血糖患者的CYP2C8*3基因突變情況，結果顯示，5例患者中有4例患者CYP2C8*3基因發生突變（其中3例聯用瑞格列奈，1例聯用噻唑烷二酮類），剩余1例與未服用氯吡格雷的1例低血糖患者均未出現CYP2C8*3基因突變，CYP2C8*3的突變率為60%，一定程度上提示CYP2C8*3基因可能參與了氯吡格雷聯合口服降糖藥導致的低血糖發生過程，但仍需大樣本的實驗進一步證實。

3 討論

研究證實糖尿病是腦卒中的獨立危險因素，所以良好的血糖水平控制對完善腦卒中的二級預防具有重要意義[8-10]。此外，腦卒中患者需長期服用抗血小板藥物氯吡格雷，而對于兩者之間的影響目前研究尚少，本課題組前期研究觀察到了降糖藥物與氯吡格雷聯用導致了低血糖的發生，故全面的研究兩者潛在的藥物相互作用對保障腦卒中患者的用藥安全具有重要意義[11]。

既往研究證實氯吡格雷是一種前體藥物，在代謝過程中僅約15%被CYP1A2，CYP2B6及CYP2C19代謝生成2-氧代氯吡格雷，后經CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19及CYP3A4代謝進一步生成5-硫醇代謝物產生抗血小板作用[12]。研究[13]顯示，格列美脲和格列吡嗪可通過抑制CYP2C9的活性從而抑制2-氧代氯吡格雷的代謝，2-氧代氯吡格雷也可通過抑制CYP2C9的活性顯著抑制格列美脲的代謝。而氯吡格雷另85%的藥物被酯酶水解為無活性的羧酸衍生物，其中25%進一步生成氯吡格雷酰基-β-葡萄糖醛酸代謝物，成為CYP2C8時間依賴性的強抑制劑。Itkonen等[14]研究顯示，氯吡格雷通過抑制CYP2C8的生物轉化，增加了CYP2C8底物吡格列酮的暴露，致其血藥濃度升高。Tornio等[15]進行的一項隨機交叉對照研究，觀察了氯吡格雷和瑞格列奈的相互作用，發現氯吡格雷負荷劑量和維持劑量均能夠使瑞格列奈的藥-時曲線下面積顯著增加，半衰期延長，藥代動力學模型也顯示日常服用氯吡格雷能夠抑制CYP2C8 60% ～ 85%的活性。可見氯吡格雷對口服降糖藥物存在一定的影響。本研究結果也顯示，服用氯吡格雷聯用降糖藥物增加了患者低血糖的發生率，與既往相關研究一致[16-17]。

本研究在采用相關研究方法進一步分析CYP2C8基因多態性時發現，目前在已經鑒別的基因突變類型中CYP2C8*3與亞洲人種相關性極大，表達率較高。目前國內相關研究未發現糖尿病患者存在CYP2C8*3突變基因，這可能與其樣本量較少相關[18]。但本研究結果顯示了氯吡格雷聯用降糖藥物致低血糖患者的基因中出現了CYP2C8*3突變，初步說明了該基因可能參與了口服降糖藥物在體內的消除，因突變導致患者出現了低血糖癥狀。國外也存在類似的研究報道[15]。

綜上所述，腦卒中合并糖尿病患者在服用氯吡格雷聯合口服降糖藥物時，可能增加低血糖的發生風險，這可能與其CYP2C8*3基因突變相關。本研究為單中心且為局域性研究，需要進一步研究證實結論。此外，CYP2C8*3基因突變的原因也需深入研究來完善。