心臟瓣膜鈣化和頸動脈粥樣硬化對維持性腹膜透析患者預(yù)后的影響

張悅 華佳 劉曉斌 張希燃 薛婧 王涼

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院（江蘇無錫214023）

終末期腎臟病（end?stage renal disease，ESRD）患者心臟瓣膜鈣化（cardiac valve calcification，CVC）和動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）常常伴發(fā)，其心血管疾病的病死率高于普通人群。既往研究多為CVC 或頸動脈粥樣硬化（carotid atherosclerosis，CAS）單個(gè)因素提示腹膜透析患者預(yù)后不良，聯(lián)合2 個(gè)指標(biāo)一起預(yù)測腹膜透析患者預(yù)后的研究不多。本文回顧性分析CVC 和CAS 對腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者預(yù)后影響，并探討聯(lián)合2 個(gè)指標(biāo)預(yù)測PD 患者全因死亡和心血管死亡的價(jià)值，為ESRD 患者更好地進(jìn)行全因死亡和心血管死亡危險(xiǎn)分層提供理論依據(jù)，對于更好地診治ESRD 患者以及改善預(yù)后具有重要的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2015年7-12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院腹膜透析中心行持續(xù)性非臥床腹膜透析（CAPD）或日間非臥床腹膜透析（DAPD）治療≥3月的ESRD 患者為研究對象，所有患者均使用百特PD4腹膜透析液（鈣1.25 mmol/L）。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡< 18 周歲、先天性心臟病、心臟瓣膜病變、惡性腫瘤、妊娠、活動性狼瘡、接受激素或免疫抑制治療。排除無法配合檢查及無法提供完整數(shù)據(jù)的患者。此項(xiàng)研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床及實(shí)驗(yàn)室、器械指標(biāo)采集患者年齡、性別、原發(fā)病、腹膜透析時(shí)間、吸煙病史，同時(shí)記錄其收縮壓（SBP）及舒張壓（DBP）、尿素清除指數(shù)（KT/V），收集血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（Alb）、血鈣（Ca）、血磷（P）、甲狀旁腺激素（iPTH）、快速C 反應(yīng)蛋白（hs?CRP）、白介素?6（IL?6）、總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDC?C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）、25 羥維生素D（25（OH）D）等指標(biāo)，收集心臟超聲及頸動脈B 超檢查結(jié)果。

1.2.2 檢測方法血常規(guī)用sysmex 儀檢測，血生化用Beckman coulter 的UniCel DXC800儀檢測，25（OH）D、IL?6 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法檢測，iPTH 用放射免疫法測定。頸動脈B 超檢查采用Philips iU22 彩色多普勒超聲診斷儀。心臟超聲檢查采用Philips iE33心臟多普勒超聲診斷儀。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)CVC：心臟彩超檢查在1 個(gè)或多個(gè)心臟瓣膜或瓣環(huán)上發(fā)現(xiàn)>1 mm 的強(qiáng)回聲［1］。同時(shí)記錄左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventrical ejection fraction，LVEF）。CAS：彩色多普勒超聲診斷儀查頸動脈的內(nèi)膜中層厚度（carotid intima?media thickness，CIMT）>1.1 mm［2］。

1.3 患者分組和隨訪將存在頸動脈粥樣硬化、心臟瓣膜鈣化作為危險(xiǎn)標(biāo)記，據(jù)此患者分為3 組：0、1、2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記組。隨訪所有患者至死亡、退出PD 或至研究終止（2020年6月30日）。臨床終點(diǎn)事件包括全因死亡和心血管死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，非正態(tài)分布的的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示；正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用方差分析，非正態(tài)分布比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；通過Kaplan?Meier 法生成生存曲線，采用Log?rank檢驗(yàn)比較組間生存率。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析0、1、2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記患者全因死亡和心血管死亡的HR（95%CI），通過受試者工作特征（ROC）曲線分析不同的變量相對于全因死亡和心血管死亡的預(yù)測價(jià)值。統(tǒng)計(jì)分析用SSPS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CVC、CAS發(fā)生率及分組基線資料比較共有166例患者入選本研究，平均年齡（54.85±15.64）歲。有46 例患者存在CVC，CVC 發(fā)生率為27.7%，有88例患者存在CAS，CAS 發(fā)生率為53.0%。有70 例（42.2%）患者不存在危險(xiǎn)標(biāo)記，58 例（34.9%）患者存在1個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記（CVC或CAS），38例（22.9%）患者存在2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記（CVC 和CAS），3 組基線特征見表1。3 組患者相比較，年齡、PD 時(shí)間、25（OH）D、SBP、LDL?C、Alb、hs?CRP、IL?6、iPTH 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 入選患者的基本特征Tab.1 Baseline characteristics of included patients M（P25，P75）

2.2 生存分析至研究終止，隨訪時(shí)間9.2～60 個(gè)月，中位隨訪期為52.3 個(gè)月，34 例PD 患者死亡，其中21 例死于心血管疾病（表2）。患者全因生存和心血管的事件生存的Kaplan?Meier 曲線（圖1），危險(xiǎn)標(biāo)記越多的患者，其全因生存率和心血管事件生存率越低。2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記的患者的全因生存率明顯低于1 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記的患者和無危險(xiǎn)標(biāo)記的患者（χ2=37.690，P< 0.001），2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記的患者的心血管生存率明顯也低于1 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記的患者和無危險(xiǎn)標(biāo)記的患者（χ2=25.322，P<0.001）。

表2 患者的死亡原因Tab.2 Causes of death of included patients 例

采用多變量Cox 回歸對混雜協(xié)變量包括透析時(shí)間、糖尿病、高血壓、血磷、LVEF、CRP、低密度脂蛋白、白蛋白、CAS 及CVC 復(fù)合標(biāo)記進(jìn)行校正后，與無危險(xiǎn)標(biāo)記的患者相比，2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記的患者的全因死亡HR為8.011（95%CI：2.493～25.741，P= 0.001），心血管死亡的HR為6.734（95%CI：1.643～27.610，P=0.008）。見表3。

表3 全因死亡和心血管死亡的多因素Cox 回歸模型Tab.3 Multivariable Cox regression models for all?cause mortality and cardiovascular mortality

進(jìn)一步采用ROC 曲線評估聯(lián)合使用上述危險(xiǎn)標(biāo)記對患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值（圖2），結(jié)果顯示與任何1 個(gè)單一的危險(xiǎn)標(biāo)記（模型1 和2）比較，聯(lián)合使用2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記（模型3）對于全因死亡和心血管死亡的預(yù)測能力均有提高。在包含人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床基本資料、2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記后（模型4），預(yù)測全因死亡和心血管死亡的預(yù)測價(jià)值有提高（表4）。

表4 聯(lián)合CVC、CAS 危險(xiǎn)標(biāo)記的預(yù)測價(jià)值（ROC 曲線）Tab.4 Predictive value of CVC、CAS risk markers curve analysis（ROC curve）

圖2 患者全因生存（A）和心血管事件生存（B）的ROC 曲線Fig.2 ROC curve of overall survival rates（A）and cardiovascular event survival rates（B）

3 討論

超聲心動圖對CVC 評估以及彩色多普勒超聲對CAS 的評估，在臨床上具有操作簡單、重復(fù)性好、安全無放射性、非侵入性、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。本研究中采用CVC 及CAS 作為危險(xiǎn)標(biāo)記，經(jīng)過5年的隨訪，本研究發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)標(biāo)記越多的PD 患者，全因死亡率及心血管死亡率越高。2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記物聯(lián)合預(yù)測全因死亡和心血管死亡的ROC 曲線下面積（AUC）大于單個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記預(yù)測結(jié)果，在包含人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床基本情況、CVC 和CAS 的模型中，相應(yīng)預(yù)測全因死亡和心血管死亡的AUC 增加，提示聯(lián)合2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記可以更好地預(yù)測PD 患者的全因死亡及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，能對PD 患者更好地進(jìn)行全因死亡和心血管死亡危險(xiǎn)分層。

CVC 可引發(fā)瓣膜關(guān)閉不全或狹窄，出現(xiàn)心律失常、心肌缺血或梗死、充血性心力衰竭等并發(fā)癥，是CKD 患者發(fā)生心血管疾病危險(xiǎn)因素，也是CKD 患者心血管疾病及全因死亡率的有效預(yù)測因子［3］，CKD 患者CVC 發(fā)病率明顯高于普通人群［4］。中國透析鈣化研究顯示，門診透析患者CVC 發(fā)病率為29.0%，其中血液透析（hemodialysis，HD）患者31.3%，PD 患者為20.9%［5］。本研究中PD 患者CVC 發(fā)病率為27.7%，與國內(nèi)外報(bào)道相近。

CKD 患者CVC 的發(fā)病機(jī)制涉及機(jī)械刺激、脂質(zhì)浸潤、氧化應(yīng)激、炎癥、礦物質(zhì)紊亂及礦化等多方面［6］。既往研究［7-8］顯示，年齡、炎癥、營養(yǎng)不良、高磷血癥、透析齡、血脂異常等是CKD 患者CVC的常見影響因素。存在CVC 的透析患者，往往提示預(yù)后不良，有1 個(gè)或2 個(gè)心臟瓣膜鈣化（主要是主動脈瓣和二尖瓣）的患者的全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加［9］。本研究發(fā)現(xiàn)CVC 為PD 患者全因死亡和心血管死亡的危險(xiǎn)因素。

AS 是一種多因素的病理狀況，影響中大動脈，是脂質(zhì)斑塊沉積和鈣化的結(jié)果，頸動脈易于檢查，故CAS 可以反映全身動脈動脈粥樣硬化的早期病變，而動脈僵硬度增加是預(yù)測冠脈事件發(fā)生率及心血管死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［10］。CAS 在CKD 患者的發(fā)病率比普通人群高，有研究報(bào)道在透析患者中發(fā)病率為66.3%，其中PD 患者發(fā)病率56.4%，HD 患病率73.6%［11］。本研究PD 患者CAS發(fā)病率為53.0%，與報(bào)道相近。

在ESRD患者中CAS和CVC常常伴發(fā)［12］。本研究有38 例（22.9%）PD 患者同時(shí)存在CAS 及CVC。目前瓣膜鈣化被認(rèn)為是血管鈣化的一種形式，瓣膜鈣化和動脈粥樣硬化有一些共同的病理生理過程，包括炎性細(xì)胞參與、脂蛋白浸潤和鈣沉積［13］。在動脈粥樣硬化病變中，鈣化以微鈣化（< 5 μm）的形式發(fā)生，這是由于細(xì)胞凋亡或壞死細(xì)胞死亡而引起的鈣沉積。當(dāng)斑塊破裂時(shí)，這種鈣化可發(fā)展為大鈣化。微鈣化在血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起病理作用［14］。有研究［15］認(rèn)為CVC 的存在是炎癥和彌漫性AS 的表現(xiàn)，瓣膜鈣化的嚴(yán)重程度與粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定程度有顯著相關(guān)性。CVC 可以幫助識別病灶患者冠狀動脈的復(fù)雜性和斑塊不穩(wěn)定性。PERROT 等［16］指出脂蛋白a 是一種致AS 的脂蛋白顆粒，類似于低密度脂蛋白的富膽固醇顆粒組成，該顆粒攜帶大量促炎癥和鈣化的氧化磷脂，與主動脈瓣鈣化有關(guān)。DE OLIVEIRA 等［17］指出脂蛋白a、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2、氧化磷脂、自噬素以及LPA 基因和NOTCH 基因突變等基因驅(qū)動因素在主動脈瓣鈣化狹窄中發(fā)揮重要作用。ESRD患者除了傳統(tǒng)的年齡、炎癥、營養(yǎng)不良、高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素外，還有特殊的危險(xiǎn)因素參與，如鈣磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)或低下、氧化應(yīng)激、尿毒癥毒素等。也有研究［13］表明，在CKD 患者中瓣膜或血管中膜鈣化的發(fā)病機(jī)制不同于動脈粥樣硬化，ESRD 患者血管鈣化組織中存在BMP（bone morphogenetic proteins）沉積，認(rèn)為血管和瓣膜鈣化不僅是一個(gè)簡單的被動的礦物沉積過程，也是一個(gè)活躍的細(xì)胞活化過程，而動脈粥樣硬化斑塊多出現(xiàn)在血管內(nèi)膜表面斑片狀沉積。CKD 進(jìn)展導(dǎo)致CVC 和AS 的分子和細(xì)胞過程尚未完全確定。因此，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究來探索其具體機(jī)制。

本研究為單中心的回顧性研究，存在一定局限性，且本研究納入的患者均為住院患者，可能存在選擇偏倚。在隨訪過程中，未考慮患者服藥的種類、劑量及使用時(shí)長等影響。

綜上所述，本研究PD 患者CVC 及CAS 患病率高，CVC 聯(lián)合CAS 可以更好地預(yù)測PD 患者的長期預(yù)后，鑒于這些指標(biāo)在臨床易于獲取，采用以上2 個(gè)危險(xiǎn)標(biāo)記可以更好地對PD 患者進(jìn)行全因死亡和心血管死亡的危險(xiǎn)分層，有助于平衡風(fēng)險(xiǎn)與干預(yù)治療所用的成本，能使高風(fēng)險(xiǎn)患者得到更多臨床受益。