氨氯地平貝那普利片治療自由雙聯降壓未達標的2級高血壓患者動態血壓評價

張子渠 劉勇 李經緯 王亞麗 翟羽筠

1自貢市第三人民醫院心內科（四川自貢643020）；2成都中醫藥大學附屬醫院心內科（成都610075）

原發性高血壓病（essential hypertension，EH）患病率及病死率均高［1-3］，提高降壓達標率尤其重要。近年主張對2 級以上高血壓聯合治療，但單片復方制劑（single?pill combination，SPC）與自由雙聯療效差異缺少比較，專門針對自由雙聯治療后血壓未達標患者進一步探討SPC 對達標率影響少見相關報道，本研究選擇國內近年新型SPC 氨貝片（Ⅱ）進行創新性研究，以期探討氨貝片（Ⅱ）能否進一步增加降壓幅度和降壓達標率，能否成為自由雙聯治療后血壓未達標患者下一步臨床路徑的科學問題。

1 對象與方法

1.1 病例選擇及納入標準、排除標準連續選擇2018年9月至2020年9月自貢市第三人民醫院專家門診接診自由雙聯降壓未達標的30～86歲2級EH患者93 例。據2018年《中國高血壓防治指南》診斷標準［4］，納入標準為：（1）患者治療前均為偶測血壓（casual blood pressure，CBP）160/100 至180/110 mmHg 的2 級EH；（2）均經正規雙聯降壓治療4 ～ 6 周以上CBP 未達標（CBP > 140/90 mmHg）；（3）再經24 h 動態血壓監測（ambulatory blood pres?sure monitor，ABPM）排除白大衣高血壓后確診仍未達標者：即24 h 全天平均血壓≥130/80 mmHg 和白天平均血壓≥135/85 mmHg 和/或夜間平均血壓≥120/70 mmHg；（4）經醫院倫理委員會批準和受試者知情同意。排除標準：（1）繼發性高血壓；（2）CCB 和ACEI 禁忌者；（3）妊哺期婦女；（4）精神疾病；（5）嚴重心肝腎功能不全、免疫血液內分泌腫瘤感染疾病者；（6）近3月有大型手術、外傷、AMI、心臟瓣膜病、嚴重心律失常、腦卒中、TIA 者。

1.2 方法

1.2.1 動態血壓測量采用德國Mobile?Graphy 全自動24 h ABPM 監測儀，以示波法于左上臂測量血壓，監測之日日常生活不變，每次測血壓時左上肢保持相對靜止。儀器自動測壓時間為白天（8：00～ 22：00）每15 min 測量一次；夜間（22：00 ～ 次日8：00）間隔30 min 測量一次，全天完整讀數78 次，監測結束將結果經記錄儀連接自動輸入計算機處理、打印報告，若查校偽差數據和（或）空白數據超總次數20%以上時則作廢該資料，次日重測。

1.2.2 給藥方法納入患者均服用氨貝片（Ⅱ），禁用其他降壓藥。氨貝片（Ⅱ）［成都地奧制藥集團有限公司，規格：10 mg：5 mg/片（鹽酸貝那普利：氨氯地平），批準文號：國藥準字H20090309］口服，每日1 片，清晨1 次頓服，2 周復診CBP 及臨床，有不良反應及時隨訪，4 周復查CBP、ABPM 及安全性指標（血常規、尿常規、肝腎功、電解質、心電圖）。

1.2.3 觀察指標以CBP 作為初篩指標，主要觀察24 h 平均血壓（24?hour mean blood pressure，24 h MBP）、白天平均血壓（daytime mean blood pressure，dMBP）、夜間平均血壓（nocturnal mean blood pres?sure，nMBP）、血壓達標率、全天平均心率、血壓負荷值、血壓晝夜節律、平均動脈壓及不良反應、安全性指標。

1.2.4 療效判定標準及血壓達標率計算ABPM療效判定標準：本研究氨貝片（Ⅱ）治療后療效定義為6 種：（1）動態血壓達標率：同時符合高血壓指南正常動態血壓標準即24 h 平均血壓＜130/80 mmHg，白晝平均血壓＜135/85 mmHg，夜間平均血壓＜120/70 mmHg 條件者為治療后動態血壓達標，動態血壓達標率為達標患者占患者總數百分比；（2）動態血壓下降率（有效率）：有效但未達標患者（任意平均值下降5 mmHg 以上但未達標者）占患者總數百分比；（3）動態血壓總有效率：為達標患者+有效未達標患者之和占患者總數百分比；（4）動態血壓升高率：升高者（任意1 項以上平均值升高5 mmHg 以上）占患者總數百分比；（5）動態血壓未改變率：未改變者（1 項以上平均值下降或升高在3 mmHg 內者）占患者總數百分比；（6）動態血壓無效率：動態血壓升高者+未改變者之和占患者總數百分比。

1.2.5 統計學處理用SPSS 26.0對數據進行分析，應用Graphpad Prism 6 繪制折線圖；計量資料用（）表示，治療前后比較采用配對t檢驗或秩和檢驗。計數資料采用配對χ2檢驗，所有統計學檢驗均采用雙側檢驗，差異有統計學意義（P<0.05）。

2 結果

2.1 一般資料被納入自由雙聯降壓未達標93例2 級EH 患者中男51 例、女42 例，年齡32 ～ 86 歲，平均（63.72 ± 12.35）歲。納入前服用雙聯降壓藥物類別構成：血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）+鈣離子通道阻滯劑（calci?um channel blocker，CCB）29.0%（n= 27）；血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin?converting enzyme inhibitor，ACEI）+利尿劑18.3%（n= 17）；CCB+利尿劑16.1%（n= 15）；CCB+β 受體阻滯劑14.0%（n= 13）；ACEI+CCB 11.8%（n= 11）；ARB+利尿劑10.8%（n= 10）；說明以CCB+ARB 治療者相對較多。

2.2 氨貝片（Ⅱ）治療自由雙聯未達標患者后的動態血壓達標率動態血壓達標率為35.5%（33/93）；動態血壓下降率（有效率）為36.5%（34/93）；動態血壓總有效率為72.0%（33+34/93）；動態血壓升高率為9.7%（9/93）；動態血壓未改變率為18.3%（17/93）；動態血壓無效率為28.0%（9+17/93）；說明氨貝片（Ⅱ）治療可使1/3 以上患者動態血壓達標或進一步下降，總有效率72%，其余患者無效或者血壓反而升高。

2.3 氨貝片（Ⅱ）治療自由雙聯未達標患者后24 h動態血壓平均值降壓幅度及平均心率改變氨貝片（Ⅱ）治療4 周后24 h MSBP、24 h MDBP、dMSBP、dMDBP、nMSBP 及nMDBP 均低于氨貝片（Ⅱ）治療前（P< 0.01），全天平均心率較治療前增加1.5 次/min，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

表1 氨貝片（Ⅱ）治療后患者動態血壓平均值降壓幅度及平均心率改變Tab.1 Changes of averaged reduction amplitude of ambulatory blood pressure and heart rate in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ） ±s

表1 氨貝片（Ⅱ）治療后患者動態血壓平均值降壓幅度及平均心率改變Tab.1 Changes of averaged reduction amplitude of ambulatory blood pressure and heart rate in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ） ±s

項目24hMSBP（mmHg）24hMDBP（mmHg）dMSBP（mmHg）dMDBP（mmHg）nMSBP（mmHg）nMDBP（mmHg）全天平均心率（次/min）氨貝片（Ⅱ）治療前140.76±15.62 89.50±9.86 142.56±15.98 90.94±10.68 134.90±17.26 84.24±9.42 73.08±8.50氨貝片（Ⅱ）治療后126.00±12.05 79.90±7.58 127.50±11.95 81.12±7.46 121.04±14.29 76.00±10.14 74.58±9.08降低幅度14.76±18.15 9.60±10.18 15.06±18.35 9.82±10.44 13.86±19.64 8.24±12.39-1.50±10.07 t 值5.750 6.670 5.804 6.648 4.990 4.704-1.158 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.253

2.4 氨貝片（Ⅱ）治療前后患者24 h 動態血壓晝夜節律趨勢圖變化氨貝片（Ⅱ）治療4 周后24 h 動態血壓晝夜節律趨勢圖較治療前有明顯下移，各指標2 條曲線完全分離、無重復交叉或者重疊，見圖1。說明氨貝片（Ⅱ）治療本組患者后血壓下降顯著、平穩，而對血壓晝夜節律沒有干擾。

圖1 氨貝片（Ⅱ）治療前后患者ABPM 各指標血壓晝夜節律趨勢圖變化（n=93）Fig.1 Changes of circadian rhythm of ABPM in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ）before and after treatment（n=93）

2.5 氨貝片（Ⅱ）治療后患者24 h 動態全天血壓負荷值及杓型血壓比例變化氨貝片（Ⅱ）治療4周后血壓負荷值較治療前顯著降低（P< 0.01），杓型血壓比例無顯著性變化（P> 0.05），見表2。可見，治療后患者SBP、DBP 負荷值（%）均顯著下降，且對血壓晝夜節律無干擾。

表2 氨貝片（Ⅱ）治療后患者24 h 血壓負荷值及杓型血壓變化（n=93）Tab.2 Changes of 24 h blood pressure load and dipper blood pressure in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ）after treatment（n=93） ±s，%

表2 氨貝片（Ⅱ）治療后患者24 h 血壓負荷值及杓型血壓變化（n=93）Tab.2 Changes of 24 h blood pressure load and dipper blood pressure in patients treated with amlodipine?benazepril tablets（Ⅱ）after treatment（n=93） ±s，%

項目SBP 負荷值DBP 負荷值杓型血壓比例氨貝片（Ⅱ）治療前51.96±30.39 54.18±27.16 47氨貝片（Ⅱ）治療后26.26±25.13 24.68±21.57 42 t/χ2值5.146 6.995 3.125 P 值＜0.001＜0.001 0.070

2.6 副作用及安全性咳嗽以3 種情況統計：（1）咳嗽程度重、不能夠耐受而必須終止研究者0 例；（2）程度不重、可短期耐受而完成研究、但不能長期耐受而需停藥的咳嗽4 例（4.3%），其中3 例能夠暫時耐受2 ～ 4 周至完成觀察后才停藥，1 例于觀察結束后因為療效好仍繼續用藥3 個月后咳嗽不耐受而停藥；（3）偶爾輕微干咳或者喉癢者5 例（5.4%），均不影響觀察期完成及后續治療，一直未停藥。其原因主要是研究周期短（4 周），有的患者治療2 ～ 3 周才出現咳嗽且不嚴重，兩種情況的總體咳嗽發生率偏低（9 例、9.7%），可能是ACEI/CCB合用比ACEI 單用咳嗽發生更少有關，或者與樣本量還不大有關。

另外，顏面發紅4 例（4.3%）、足踝水腫2 例（2.2%），癥狀均輕微，均無特殊處理；出現心率加快超過100 次/min 者2 例（2.2%），觀察結束后2 例均加用β受體阻滯劑繼續治療。治療后血、尿、心電圖安全性指標均無異常發生。

3 討論

3.1 降壓藥聯合治療方式從自由聯合到SPCACCOMPLISH 試驗［5］發現單藥治療高血壓的血壓達標率僅40%～50%，而聯合用藥控制率可達70%以上，且不良反應明顯減少，更能有效降壓和保護靶器官。因此，近年國內外指南［4，6-7］均推薦2 級以上高血壓患者盡早采取2 種以上降壓藥物起始聯合治療。目前我國高血壓患者聯合治療率較低（22.5%）［8］，是血壓控制率較低的原因之一，需大力推進聯合治療，尤其是SPC 具有配伍合理、證據充分、降壓確切、靶器官保護作用肯定、依從性高及不良反應少等優勢，是提高降壓達標率的首選［9-10］。

自由聯合降壓既是早期方式也是目前的主要方式，主要好處是可據臨床需要依照原則自由調整藥物品種及其劑量。而近年來出現了多種不同類別、機制、劑量組合的新型SPC，本研究探討了其對自由雙聯降壓治療未達標患者具有進一步優勢。

3.2 氨貝片（Ⅱ）的優勢和不足本研究的創新點是：（1）接力研究臨床問題的解決之道，探討氨貝片（Ⅱ）對自由聯合“失敗”患者的進一步優勢；（2）研究對象是自由雙聯治療未達標者；（3）入組前自由雙聯組合藥物類型以ARB+CCB 較多（29%）、其余5 種組合構成比均在10%～18%左右；（4）干預措施和劑量是氨貝片（Ⅱ）常規劑量1 片/日，治療4 周；（5）主要評價方法和指標為最可靠的動態血壓系列指標及其血壓達標率，也包括副作用、安全性；（6）患者均具有高度依從性，研究過程具有嚴格質控措施。

結果顯示氨貝片（Ⅱ）治療4 周后可在多方面明顯獲益：（1）動態血壓各平均值平穩下降（白天平均下降15.06/9.82 mmHg、夜間平均下降13.86/8.24 mmHg，P< 0.01）；（2）獲益動態血壓達標率35.5%，有效率36.5%，合計總有效率72.0%；（3）血壓負荷值顯著性降低（P< 0.01）；（4）對患者血壓晝夜節律沒有不良影響；（5）藥物副作用主要是咳嗽、面紅、足踝水腫和心動過速等常見問題，大多可以耐受；（6）安全性好；（7）對平均心率無顯著性影響（P>0.05）。可見，氨貝片（Ⅱ）的多種降壓機制可以覆蓋對抗較大部分升壓機制而使2/3 以上患者不同程度降壓獲益，其中1/3 以上患者進一步獲得降壓達標，因此，治療2 級以上高血壓患者除了盡可能首選氨貝片（Ⅱ）等SPC 進行起始聯合治療外，對于自由聯合未達標高血壓患者下一步選擇氨貝片（Ⅱ）治療的臨床路徑是切實可行的。

氨貝片（Ⅱ）顯示出的眾多優勢，除了同時具備CCB、ACEI 良好降壓機制［11-13］外，還可能與以下機制相關：（1）可能通過調節酪酪肽表達達到降壓作用［14］；（2）可能通過調節促胰液素和生長抑素表達而產生降壓作用［15］；（3）可能通過調節十二指腸和腦組織中膽囊收縮素表達而產生降壓效果［16］。

但是，氨貝片（Ⅱ）的不足是仍然有28%的患者血壓沒有下降或者反而有所上升，推測其原因可能是這些患者高血壓機制與氨貝片（Ⅱ）降壓機制不相符，或者氨貝片（Ⅱ）劑量不夠；而SPC 可能相互抵消一些副作用［17-18］，值得臨床進一步驗證。

本研究是初步觀察，存在樣本量較小、觀察療程較短，納入患者是6 種類型雙聯組合治療的患者之和，難以比較出氨貝片（Ⅱ）優于、或者差于哪一種或哪一些自由雙聯組合，今后需要擴大樣本量分別進行SPC 與相同藥物自由雙聯、不同藥物自由雙聯一對一比較研究。

3.3 SPC 臨床應用及臨床路徑建議2019年《單片復方制劑降壓治療中國專家共識》［10］強調了對SPC 的推薦力度，建議5 種情形均可直接使用SPC：（1）新診斷2 級以上EH；（2）血壓高于目標20/10 mmHg 伴靶器官損害的很高危患者；（3）雖屬1 級EH 但并存較多危險因素者；（4）3 級EH；（5）經一段時間治療血壓未達標者。

根據本研究結果，初步建議對于2 級以上高血壓患者的治療臨床路徑在無精準藥物基因導向情況下可以三步走：一是首選自由雙聯聯合治療或者首選SPC 治療［19-20］；二是自由聯合未達標者進入SPC 治療路徑；三是SPC 仍然不能達標者進入增加SPC 劑量或者SPC 加第三種藥物治療，甚至兩種SPC 再聯合治療難治性高血壓；如有精準藥物基因檢查導向［21-22］，則直接選擇敏感降壓藥進行單藥治療→雙聯治療→多聯治療，如果SPC 中兩種藥物均敏感則直接選擇SPC→仍然不達標則多聯治療，同時還可探討中西醫結合增強療效，減少副作用［23］。