載脂蛋白E和MTHFR C677T基因多態性與精神分裂癥及患者認知功能的關聯性

李佳 林蔭 吉訓琦 康延海 董潔

海南省人民醫院1精神心理科，3兒科（海口570000）；2海南省安寧醫院心理咨詢與治療中心（海口570206）

精神分裂癥（schizophrenia）是一種嚴重的精神疾病，該病患者常伴有認知功能障礙，并且人均壽命往往達不到正常人的平均壽命，出現過早死亡的幾率也是正常人的兩倍之高［1］。目前，精神分裂癥的發病機制尚不明確，但有研究指出，其發生與環境以及遺傳有較大的相關性，具有80%的遺傳度［2-3］。相關研究表明，載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）的幾個等位基因中存在精神分裂癥的危險等位基因ε4［4］，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T 的基因多態性也可能造成或促進精神分裂癥的發生和發展［5］。但尚未有研究明確指出ApoE和MTHFR C677T 基因多態性與精神分裂癥及患者認知功能的具體關系，所以，本文旨在檢測ApoE和MTHFR C677T 的基因多態性，并分析其與精神分裂癥及患者認知功能的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2018年1月1日至2020年1月1日期間進到海南省人民醫院和海南省安寧醫院診治的精神分裂癥患者84 例以及同期到海南省人民醫院進行體檢的健康人員84 例為研究對象，患者基本信息見表1，兩組間基本信息情況無差異。本次病例組研究對象均經過兩名精神科主治醫師根據CCMD?3 診斷標準確診為精神分裂癥，無合并其他類型的精神障礙診斷。患者本人或患者家屬已經簽署知情同意書。本研究經海南省人民醫院倫理委員會知情同意并批準。

表1 研究對象基本信息（n=84）Tab.1 Basic information of research objects（n=84）

1.2 方法［6-7］所有研究對象入組后于清晨空腹抽血，將抽取后的血液使用柱式微量血液基因組DNA 抽提試劑盒對血液中的DNA 進行提取，使用PCR 技術對每個樣本所獲得的ApoE 以及MTHFR C677T 進行擴增后以供后期檢測。對所有研究對象ApoE 以及MTHFR C677T 基因進行測序并分析。對所有研究對象采用MATRICS 成套共識認知功能評定工具［MATRICS（the measurement andtreat?ment research to improve cognition in schizophrenia）consensus cognitive battery，MCCB］中文版進行認知功能評價。

1.3 觀察指標對所有研究對象的認知功能評分進行統計，包括TMTA、HVLT、BVMT、CPT、Stoop 色詞。對所有研究對象的兩種基因多態性進行統計，其中MTHFR C677T 的基因類型有：CC、CT、TT基因型：ApoE 的基因類型有：ε2/ε2、ε2/ε3、ε2/ε4、ε3/ε3、ε3/ε4 和ε4/ε4 基因型。

1.4 統計學方法對所有數據進行統計并使用SPSS 22.0 進行分析，以P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組ApoE 和MTHFR C677T 基因型多態性比較兩組的ApoE 基因型多態性差異無統計學意義（P>0.05）；兩組MTHFR C677T 基因型多態性差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組ApoE 以及MTHFR C677T 基因多態性比較結果Tab.2 Comparison of ApoE and MTHFR C677T gene polymorphism between the two groups of subjects例（%）

2.2 兩組認知功能指標評分比較兩組認知功能的所有指標評分比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組研究對象間認知功能差異統計表Tab.3 Statistical table of cognitive function differences between the two groups of subjects ±s

表3 兩組研究對象間認知功能差異統計表Tab.3 Statistical table of cognitive function differences between the two groups of subjects ±s

變量TMT A HVLT BVMT CPT Stoop 色詞對照組46.56±8.91 48.59±7.96 47.09±8.49 48.40±7.92 48.92±8.49病例組37.68±7.26 37.41±9.07 37.32±8.29 37.26±9.28 37.67±8.2 t 值7.703 13.987 13.814 13.833 13.237 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.3 病例組ApoE 和MTHFR C677T 不同基因型認知功能指標評分比較病例組不同ApoE 基因型認知功能差異無統計學意義（P> 0.05），病例組不同MTHFR C677T 基因型認知功能差異有統計學意義（P<0.05）。見表4-5。

表4 ApoE 不同基因型認知功能評分結果Tab.4 Cognitive function scores of different genotypes of ApoE ±s

表4 ApoE 不同基因型認知功能評分結果Tab.4 Cognitive function scores of different genotypes of ApoE ±s

變量TMTA HVLT BVMT CPT Stoop 色詞ε2/ε2 37.00±3.00 37.00±3.00 44.00±2.00 32.00±11.00 34.00±8.00 ε2/ε3 36.58±5.06 39.33±12.73 36.00±8.06 36.33±10.06 40.58±10.10 ε2/ε4 41.00±3.00 40.50±6.50 41.00±3.00 34.00±4.00 28.00±8.00 ε3/ε3 36.66±8.10 36.76±8.37 36.84±8.31 38.15±9.82 37.89±6.95 ε3/ε4 37.00±8.66 39.83±7.39 37.33±8.89 36.50±6.26 36.25±9.79 ε4/ε4 38.00±2.00 37.00±3.00 36.00±1.02 34.00±2.00 32.00±4.00 F 值0.711 0.739 0.472 0.390 0.763 P 值0.690 0.675 0.824 0.869 0.662

2.4 不同MTHFR C677T基因型的圖示對MTH?FR C677T 的幾種基因型進行檢測，見圖1。

2.5 ROC 圖分析結果TMTA 的曲線下方面積為0.590，HVLT 的曲線下方面積為0.596，BVMT 的曲線下方面積為0.604，CPT的面積曲線下方為0.614，Stoop 曲線下方的面積為0.632。見圖2。

3 討論

精神分裂癥是一種嚴重且常見的精神疾病，該病患者常伴有感知覺、情感和行為的異常，現有研究指出，精神分裂癥的發生發展與環境及遺傳因素密切相關［8-9］，但其發病的具體機制尚不明確［10-11］。ApoE 基因是一種可以構成脂蛋白的載脂蛋白成分，它通過調控神經調節相關的脂質運輸、代謝、信號傳遞等對大腦某些特定區域及神經進行調節。ApoE 基因多態性可能與精神類疾病的發生發展有關［12］。MTHFR C677T 基因位點的多態性在目前的研究中較為常見，是現階段基因位點多態性的研究熱點［13］。MTHFR 是血同型半胱氨酸（HCY）相關代謝的一個重要酶，MTHFR C677T 的基因突變會導致Hcy 發生變化，進而影響到腦血管病的形成或大腦退化類疾病。有相關研究表明，MTHFR C677T 基因多態性可能與是否患精神分裂癥及精神分裂癥患者是否存在認知功能障礙存在關系，但未明確指出具體的相關性。因此，本文就ApoE、MTHFR C677T 的基因多態性對是否患有精神分裂癥以及認知功能是否存在障礙進行具體的分析。

表5 MTHFR C677T 不同基因型認知功能評分結果Tab.5 Cognitive function scores of different MTHFR C677T genotypes ±s

表5 MTHFR C677T 不同基因型認知功能評分結果Tab.5 Cognitive function scores of different MTHFR C677T genotypes ±s

CCCTTTF 值P 值9.67±5.9438.44±7.1835.92±7.1627.279＜0.001變量TMTA HVLT BVMT CPT Stoop 色詞3 40.07±7.68 39.87±7.62 41.07±9.48 40.40±6.05 38.88±8.52 37.91±6.08 39.38±7.44 39.69±8.05 35.32±9.33 35.66±9.57 32.68±8.95 34.73±7.80 11.243 4.324 17.462 6.292＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

圖1 MTHFR C677T 基因型圖Fig.1 MTHFR C677T genotype

圖2 認知功能與精神分裂癥之間的ROC 曲線關系Fig.2 ROC curve relationship between cognitive function and schizophrenia

對進入海南省人民醫院和海南省安寧醫院進行檢查并診斷為精神分裂癥的患者進行兩種基因型進行分析，得到的結果是精神分裂癥患者ApoE的基因型最多的是ε3/ε3，對患者的基因型以及認知功能間的關系進行分析，發現患有精神分裂癥的患者ApoE 基因型與認知功能以及是否患病無相關性，這與何璐、ZOKAEI 等在研究中得出的結果相類似［14-15］，尚未發現ApoE 的基因型與精神分裂癥以及患者認知功能具有相關性。據相關研究表明，ApoE 的ε4 對于精神類患者的認知功能會造成影響，但是并未有研究表明ApoE 的基因多態性與精神分裂癥間具有相關性，此結果證明了患者患有精神分裂癥出現或遺傳導致的ApoE 基因多態性與疾病間無明確的相關性。對所有患者的MTHFR C677T 基因型進行檢測，得到的結果是患者的幾種基因型與是否患有精神分裂癥具有相關性，精神分裂癥患者的體內大多是CT、TT這兩種基因型，而在正常健康人體內的基因型多為CT，思思及謝育坤等學者的研究中也指出這一現象［16-17］，即在精神分裂癥患者體內大多會出現MTHFR C677T基因多態性的現象。在此基礎上，對這幾種基因型的精神分裂癥患者的認知功能進行檢測，得到的結果是TT 基因型的患者認知功能比CT、CC 基因型的患者認知功能損失更加嚴重，其進行兩兩比較，顯示三者的基因型的認知功能比較具有統計學意義，結果顯示在記憶以及注意力等方面，TT 型基因更加顯示出較低的水平，汪明玉、王衛平、張艷玲等［18-20］在實驗中對患者的幾種基因型的檢測結果圖進行分析，認為MTHFR C677T 的基因多態性可能參與了精神分裂癥的發病以及與患者認知功能受損有相關性。其主要的作用機制或跟它通過基因多態性而影響了后續的基因表達過程而導致MTHFR 的酶的活性中心發生變化而導致在參加Hcy 的發生時酶的作用發生變化，而導致其作用發生失活或結合位點發生變化而導致反應無法正常進行進而導致代謝無法正常進行進而影響到腦部的變化發生病變。

本研究也存在一定的局限性，病例數量較少，收集的臨床試驗數據也較少，且病例僅于兩家醫院采集，具有區域性、地方性等缺點，不具備代表性。

綜上所述，ApoE 基因多態性與患精神分裂癥以及認知功能無相關性，MTHFR C677T 基因多態性與患精神分裂癥以及認知功能有相關性。本文數據不具備廣泛代表性，ApoE 基因多態性和MTHFR C677T 基因多態性與患精神分裂癥以及認知功能是否具有相關性及其之間存在怎樣的相關性還需繼續探索。