血管性認知障礙早期預測機器學習模型的構建

張倩，卞敏潔，何琴，黃東鋒

1.中山大學附屬第七醫院康復醫學科，廣東深圳市 518000；2.廣東省康復醫學與臨床轉化工程技術研究中心，廣東廣州市 510000

近年來，腦血管病的死亡率有所下降，患者的生活質量有所提高，這既可能是因為疾病的早期診斷和規范化治療，也可能與通過生活方式調整和藥物治療積極管理可控危險因素有關，但在世界范圍內，腦卒中仍然是導致死亡和長期殘疾的主要原因[1]。腦卒中可能直接或間接觸發多種病理生理機制，而由腦卒中引起認知功能障礙可能是血管性因素、神經退行性改變因素以及混合因素等所致，其中血管性因素占主要地位[2]。大部分卒中后認知障礙可以用血管性認知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)來描述，包括血管性輕度認知障礙(vascular mild cognitive impairment,VaMCI)、癡呆前期，再到血管性癡呆(vascular dementia,VaD)的所有相關的認知損傷疾病譜。血管性認知損傷分類共識研究(Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study,VICCCS)指南將VCI 定義為，至少存在1 個認知領域的顯著臨床缺陷，且嚴重程度足以導致日常生活活動嚴重受限[3]。這與精神疾病診斷與統計手冊第5 版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5,DSM-5)提出的診斷要點一致[4]。臨床認知功能評估包括5 個核心認知域：執行功能、注意、記憶、語言和視覺空間功能，其他認知域的信息，如學習、社會認知等，有助于描述患者認知受損癥狀，但不是診斷VCI必需[5]。

腦卒中的危險因素與癡呆的危險因素有重疊，支持共同易感性的概念；兩種疾病間流行病學特征也支持這一點[3,6]。如果腦卒中可以通過控制血管性高危因素來預防，由腦卒中引起的VCI 也可以預防[3,7]。研究表明[8-9]，高血壓和糖尿病與VCI相關，膽固醇和肥胖也與其存在聯系。一項大樣本的橫斷面研究顯示，糖尿病患者在語言和記憶、注意力和集中力、處理速度、執行功能和運動控制方面的表現比非糖尿病者差[10]。加強對老年人收縮壓的控制可以預防輕度認知障礙的發展；他汀類藥物可以防止認知能力下降，但目前沒有隨機臨床試驗明確顯示他汀類藥物對認知有正面或負面影響[11-12]。

在老年相關性認知障礙和腦血管疾病高發的情況下，探索一種簡便、快速、有效的認知功能篩查方法十分重要。本研究以血管性高危因素構建機器學習模型以預測VaMCI，并比較不同模型識別及預測VCI的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2020 年4 月至9 月，從中山大學附屬第七醫院神經內科和康復醫學科門診、住院患者及陪護中選取受試者70例，包括腦卒中患者與非腦卒中者，收集人口學信息、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白和血尿酸等常規體檢中血管相關指標，填寫病例報告表。

納入標準：①年齡18～80歲；②自愿參與本研究，簽署知情同意書并完成病例報告表。

排除標準：①其他可能導致認知障礙的疾病，如路易體癡呆、Pick 病、帕金森病等；②生命體征不平穩，重要臟器嚴重損傷或慢性病；③認知評估資料和常規體檢數據不完整；④因個人原因中途要求退出。

本研究經中山大學附屬第七醫院科研和實驗動物倫理委員會批準(No.2019SYSUSH-018)，所有數據均在醫院內收集。本研究在中國臨床試驗注冊中心注冊(No.ChiCTR1900027404)。

1.2 認知功能評估及分組

研究前，對研究人員進行蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)使用培訓，對評估過程中存在的問題和意見不一致處進行討論并統一評價標準。研究人員在1 周內完成病例報告表，研究負責人和質量控制員定期監督研究過程，控制所有研究數據的質量。

經培訓的康復醫學科醫師和治療師在10～15 min內完成MoCA 評估。MoCA 滿分30 分，包括7 個維度，評分越高，提示認知功能越好[13]。

采用MoCA 評估結果，將受試者分為三組：Mo-CA 評分≥26 分為正常組，19～＜26 分為VaMCI 組，＜19分為癡呆組。

1.3 血管性高危因素的選擇

依據中國腦血管病臨床管理指南[14]和專家建議，篩選廣泛應用于體檢或社區健康中心的血管性高危因素，如血壓(收縮壓和舒張壓)、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白、血尿酸等指標，通過相關統計分析，選擇在不同認知分組中有顯著性差異的指標構建機器學習模型。

1.4 機器學習模型的選擇和構建

選擇支持向量機(support vector machine,SVM)和極限學習機(extreme learning machines,ELM)模型[15-16]。SVM是一種通用的前饋網絡，主要用于解決機器學習領域中的數據分類問題，尤其是小樣本數據分類；SVM基于非線性映射理論尋找劃分特征空間的最優平面，以尋找目標樣本，消除冗余樣本，具有良好的魯棒性。ELM是一種前饋神經網絡的學習算法，不需要調整隱層，ELM的優勢是速度更快，且能保證學習準確性。

各組按約3∶1 的比例，抽取55 例作為訓練集，采用篩選出的高危因素分別構建SVM 和ELM 篩查模型，剩余15例為預測集。

1.5 統計學分析

采用Python 3.6 軟件進行數據分析。計量資料正態性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov檢驗，均服從正態分布，用()表示，組間比較采用單因素方差分析。計算SVM 和ELM 模型預測正常、VaMCI 和癡呆的敏感性和特異性，繪制接受者操作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲線，采用曲線下面積(area under curve,AUC)比較SVM 和ELM 模型的預測效能。顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 一般資料

據MoCA 結果，正常組32 例，VaMCI 組23 例，癡呆組15例。三組間性別、身高、體質量和體質量指數(body mass index,BMI)無顯著性差異(P＞0.05)，年齡和受教育年限組間有非常高度顯著性差異(P＜0.001)。見表1。

表1 各組間一般資料比較

2.2 MoCA

三組間MoCA 總分及7 個維度分均存在顯著性差異(P＜0.05)，其中延遲回憶和抽象功能損傷最嚴重，而命名功能和定向力損傷相對較輕。見表2。

表2 各組MoCA評分比較

2.3 血管性高危因素篩選

血管性高危因素中，收縮壓、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白和血尿酸5 個因素在三組間有顯著性差異(P＜0.05)，用于構建預測模型。見表3。

表3 各組血管性高危因素比較

2.4 模型比較

SVM 和ELM 模型對正常、VaMCI 和癡呆均具有良好的辨別效能(AUC ＞0.75)，SVM 模型預測正常、VaMCI 和癡呆的AUC 均高于ELM 模型(P＜0.05)。兩個模型的最佳敏感性和特異性無顯著性差異(P＞0.05)。見圖1、圖2、表4。

圖1 SVM模型預測效能的ROC曲線

圖2 ELM模型預測效能的ROC曲線

表4 SVM與ELM模型預測認知功能的敏感性、特異性和AUC

3 討論

VCI，從VaMCI 到VaD，是公共健康的主要問題之一。高血壓[17-18]、冠心病[19]和腦小血管疾病[20]等心腦血管疾病，血脂異常[8-9]、糖尿病[10]、高尿酸血癥[21]等代謝性疾病均不同程度影響VCI 的發生發展。VCI可通過改變生活方式、藥物治療、康復、高壓氧及中醫針灸等很多種方法干預[22-23]，控制相關高危因素，改善認知癥狀，特別是在疾病早期，從而延緩病情進展，提高患者生活質量[24]。目前多數藥物和非藥物治療效果相對有限[25]。運動對癡呆的防治可能有積極作用[26]，可減少認知和行為障礙，控制癡呆風險因素，如慢性非傳染性疾病，促進健康相關條件(壓力、睡眠)的發展，促使腦血流量增強，神經營養物質增加。運動或鍛煉能夠改善認知障礙及其結局，但證據等級較低[27]。針灸是治療VCI 等認知障礙的輔助療法之一[28]，可能通過改善神經可塑性，提升神經系統適應內外環境變化的能力而改善認知功能。對MCI患者早期進行認知訓練干預，可不同程度改善整體認知、記憶、工作記憶和執行功能[29]。早期發現并控制與VCI相關的血管性高危因素，早期預測并診斷VaMCI非常重要。

本研究從體檢、門診和住院常用的血管性高危因素指標中，篩選出收縮壓、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白和血尿酸5 個相關因素，建立機器學習預測模型，發現SVM 與ELM 模型對不同程度認知障礙均具有較好地辨別效能，SVM 模型優于ELM 模型，特別是預測VaMCI。

根據MoCA 評估結果，延遲回憶受損最明顯，與目前研究結果一致[30-31]。記憶功能是最復雜的認知域，包括工作記憶、情景記憶、程序記憶、語義記憶和前瞻性記憶，其中工作記憶受損最先出現[32]。認知域分層理論認為[33]，認知域的底部是基本的感覺和知覺過程，頂部是執行功能和認知控制領域；各認知域間并非相互獨立，頂部的執行功能對底部的感知覺過程施加控制。此理論可闡述不同神經精神疾病認知功能受損的特征模式。不同認知域損傷與VaMCI患者的血管性高危因素的關系有待進一步研究。腦卒中后不同認知域損傷程度因腦卒中的特征而異，如卒中類型、損傷范圍、損傷位置和嚴重程度等[34-35]。缺血性腦卒中通常的受累部位與出血性腦卒中不同，受損的認知域及嚴重程度不同[36-37]。

本研究用于構建機器學習模型的特征指標均為臨床常用，且目前研究顯示其與VCI 發生的相關性較高；本研究構建的模型辨別能力較好，可應用于后續研究中。

本研究構建的機器學習模型未進行外部驗證，尚需進一步臨床驗證，排除混雜因素，提高模型的準確性和穩定性。

綜上所述，本研究基于血管性高危因素構建的SVM 和ELM 機器學習模型預測VaMCI 有良好的辨別效能，相比而言，SVM模型優于ELM模型。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。