妊娠8～14周血清糖化血紅蛋白聯合空腹血漿葡萄糖、胰島素抵抗指數預測妊娠糖尿病的臨床價值

張雪瓊，任衛紅，萬思然，林威

妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期發生的糖代謝異常，2015年中華醫學會糖尿病學分會（CDS）指南中指出，GDM占妊娠合并高血糖狀態人群的80%以上。我國的GDM發病率為6.8%～10.4%。GDM不僅會誘發圍產期母嬰不良結局，并且會增加產婦和新生兒遠期代謝性疾病的發病風險。目前診斷GDM的金標準是75 g空腹葡萄糖耐受實驗（OGTT），篩查時間多集中于妊娠24～28周，已至孕中晚期，對GDM的干預時間較短，不利于疾病的防治。目前有研究報道，妊娠早期檢測各類因子能一定程度反應GDM的發展趨勢。糖化血紅蛋白（HbA1c）能夠穩定反映長期體內血糖水平，空腹血漿葡萄糖水平（FPG）和胰島素抵抗指數（HOMA-IR）等作為胰島細胞損傷的評估標志物，對GDM有一定的潛在預測價值。目前關于三者聯合應用于GDM的早期診斷的價值研究較少。本研究通過回歸性分析妊娠8～14周血清中HbA1c、FPG和HOMA-IR的狀態，探討三者聯合對GDM的預測價值，以期為GDM的早期篩查提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性2017年1月至2018年6月在雅安市人民醫院進行常規性孕前檢查的孕婦5 124例。納入標準：年齡范圍20～45歲；妊娠早期（妊娠8～14周）；單胎妊娠者。排除合并慢性疾病的孕婦，包括孕前糖尿病、高血壓、肝腎功能障礙、甲狀腺疾病、自身免疫疾病及心臟疾病病人。研究對象于妊娠24～28周進行OGTT篩查，根據結果分為GDM組（526例）和血糖正常組（4 598例）。對納入孕婦的一般資料進行收集，在首次產檢時記錄孕婦的年齡、孕次、產次、體質量指數（BMI）。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法

1.2.1 孕8～14周HbA1c、FPG、HOMA-IR檢 測 方法空腹8～12 h后，取靜脈血靜置后離心分離，檢測孕婦血清中HbA1c、FPG和空腹胰島素（FINS）含量。FPG測定采用葡萄糖氧化酶法，用貝格曼LX-20自動生化儀分析；HbA1c使用免疫比濁法測定；FINS采用酶聯免疫吸附實驗測定，Herrenberg試劑盒。計算HOMA-IR的公式為：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。所有檢測均由受過專業培訓的檢測員，嚴格按照試劑盒及儀器使用說明完成。

1.2.2 GDM診斷標準根據國際妊娠合并糖尿病共識小組（IADPSG）制定的標準，于妊娠24～28周進行75 g OGTT篩查，當血糖監測結果滿足任意一下條件時，診斷為GDM：空腹血糖≥5.3 mmol/L，1 h血糖含量≥10.0 mmol/L或2 h血糖含量≥8.6 mmol/L。

2 結果

2.1 兩組孕婦一般情況比較

根據GDM診斷標準，在納入的5 124例中，患有GDM的孕婦有526例，占比10.26%，糖代謝正常孕婦4 598例，占比89.74%。按是否患有GDM將孕婦分為GDM組和正常組，對兩組的一般資料進行比較，GDM組和正常組的孕婦在孕次、產次上的均差異無統計學意義，在年齡、BMI指數上的差異有統計學意義（

P

＜0.05），結果如表1。

表1 孕婦5 124例一般情況比較/xˉ±s

2.2 兩組孕婦中HbA1c、FPG、HOMA-IR指標比較

針對實驗室檢查項目，對患有GDM的孕婦和正常組的HbA1c、FPG及HOMA-IR水平進行比較，結果如表2。兩組孕婦血清中HbA1c、FPG水平以及計算得HOMA-IR均差異有統計學意義。

表2 孕婦5 124例實驗室檢測指標比較/xˉ±s

2.3 logistic回歸分析

以是否發生GDM為因變量（非GDM=0，GDM=1），HbA1c、FPG、和HOMA-IR為自變量，并加入BMI及年齡進行校正（以實際值納入），進行逐步logistic回歸分析，得到回歸方程：

logit（P）=2.175+0.329×HbA1c+0.280×FPG+0.605×HOMA-IR

結 果 顯示，HbA1c（

OR

=1.390，95%

CI

：1.046～1.846）、FPG（

OR

=1.323，95%

CI

：1.020～1.717）、和HOMA-IR（

OR

=1.831，95%

CI

：1.104～3.036）是GDM發生的獨立危險因素（

P

＜0.05）。見表3。

表3 孕婦5 124例GDM影響因素的logistic回歸分析

2.4 ROC曲線分析

根據ROC曲線分析確定8～14周HbA1c、FPG、和HOMA-IR對妊娠糖尿病的預測效果。并通過2.3中回歸模型中的概率預測值P來擬合聯合檢測的ROC曲線，進行預測效果檢驗。具體見表4。

表4 妊娠糖尿病526例孕婦不同指標診斷價值

結果顯示，通過HbA1c、FPG、和HOMA-IR建立的預測模型曲線下面積（0.871）均高于三者單獨檢測（

P

＜0.05），同時保持較好的特異度與靈敏度。

3 討論

國際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）估計，全球GDM的發生率約18%，并且呈持續增長趨勢，已成為嚴重的公共衛生問題。目前已有多項研究表明，對GDM早期診斷和治療可改善母嬰妊娠結局。國內外就此問題均在積極尋找有效的預測指標，如炎性因子、脂肪因子等。但目前仍為達成兼顧醫學價值和經濟性的適宜方案。因此本研究嘗試通過多個常規因子聯合檢測，以期為GDM的早期篩查提供新視野。

HbA1c（糖化血紅蛋白）是由紅細胞中血紅蛋白與血糖結合的產物，其含量的多少取決于血糖濃度和血糖與血紅蛋白接觸時間，而與抽血時間、病人是否空腹等因素無關，是目前公認反應體內血糖控制水平的穩定指標。但由于GDM的篩查大多在妊娠24～28周，且診斷標準不一，因此能否將其作為篩查項目尚存爭議。Claesson等在對196名孕婦進行前瞻性研究時發現，當截斷值為5.4%時，HbA1c對GDM的預測敏感度為45%，特異度92%，存在假陽性過高的問題。同時也有學者認為，HbA1c在單獨檢測時，存在特異度和靈敏度無法兼得的問題，如在對復旦大學婦產醫院的690名孕婦進行篩查時，截斷值＜4.55%時，顯示出靈敏度為85.0%，但特異度低（17.3%）；而截斷值≥5.25%時，特異性為96.6%，但靈敏度僅為（13.3%），造成這一現象的目的可能是采用研究設計的不同以及者樣本人種的差異。

在正常妊娠狀態下，由于胎兒需從母體內攝取葡萄糖，因此易使FPG水平較非妊娠狀態下降，但對于GDM病人，其FPG水平要高于正常者。Riskin-Mashiah等在對4 876例單胎孕婦研究后指出，早孕期間FPG每升高0.5 mg/dL，GDM發生的風險會增加1.50倍。本研究結果同樣顯示，GDM組病人FPG顯著高于正常組，與相關研究結果一致。同時顯示，FPG對于GDM有良好的預測價值。Cosson等認為FPG單獨預測GDM發生可取得較好的結果。Agarwal也有相同的結論。但田海榮等學者在對上海朱涇地區的2 165名孕婦進行回顧性分析后，發現妊娠早期FPG水平與妊娠中期FPG水平呈正相關，且僅用妊娠早期FPG診斷GDM的效果不佳，建議使用聯合指標診斷，并指出在不同人群中妊娠期影響因素、最佳預測時間等均不同，需要更細化的研究。

近年來有大量研究指出，胰島素抵抗（IR）是GDM的病理基礎之一，由于IR的代謝復雜，臨床上常用HOMA-IR評價IR程度的指標。本研究中GDM組孕婦的IR水平明顯高于正常組，且差異有統計學意義，logistic回歸分析也指出高HOMA-IR是GDM的獨立危險因素（

OR

=1.831，95%

CI

：1.104～3.036），與既往研究結果一致。Alptekin等在對2 039名拉丁美洲人進行回顧性隊列研究后認為HOMA-IR可以作為早期GDM的診斷指標。陳倩倩、姚書忠認為對妊娠早期檢測HOMA-IR檢測能有效預測GDM的發生，但是此研究使用標準非IADPSG與本研究不同。Vanwinden等的研究指出HOMA-IR是潛在的GDM預測指標，與本研究結果一致（靈敏度71.1%，特異度66.3%，AUC為0.696），但本研究同樣反映出與其它檢測指標相比，HOMA-IR單獨檢測時的靈敏度和特異度不高。

由于單一因素對GDM的預測價值有限，聯合檢測由于可綜合多方面因素，獲得較高的靈敏度和特異度，已成為國內外對GDM預測的重要研究方向。趙明、李光輝對孕婦的GDM早期篩查中采用7～15周FPG、TG等實驗室指標聯合應用，靈敏度為67.5%、特異度70.5%。基于HbA1c、FPG和HOMAIR在多項研究中均顯示為與GDM相關，本研究嘗試將三者聯合通過回歸方法建立預測模型，應用于GDM的診斷，取得較好的結果。曲線下面積（0.871）高于單獨檢測。HbA1c可部分消除FPG對血糖反應的局限性，而HOMA-IR聯合FPG可改善單獨應用HbA1c時靈敏度和特異度無法兼得的困難。多個指標在聯合檢測時，可較好的互補單項檢測中某一方面的不足，取得更好的預測效果。

綜上，患有GDM的孕婦在8～14周檢測時血清中的HbA1c、FPG及HOMA-IR水平均高于正常孕婦。血清HbA1c聯合FPG、HOMA-IR對妊娠糖尿病早期診斷的靈敏度和特異度較好，有良好的預測價值。