放化療聯合貝伐珠單抗靶向治療晚期卵巢癌32例

陳遠航，何朗，嚴沁，李芷茹，張恒麗

卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發病率及死亡率居婦科惡性腫瘤之首，嚴重影響女性生命健康，近年來卵巢癌的發病年齡呈年輕化發展趨勢。手術治療是卵巢癌的主要治療方法，但由于卵巢癌發病隱匿，確診時多已發展為晚期，病灶明顯轉移，腫瘤灶難以切除，手術治療效果不理想。對于無法進行手術治療或狀態較差的晚期病人，臨床上需要給出新的治療策略。放化療在一定程度上可提高腫瘤反應、改善腫瘤局部控制，但多數研究表明放化療對晚期卵巢癌病人的作用有限、新輔助化療又會增加腫瘤耐藥風險，有研究表明，一些惡性腫瘤的血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）呈高表達，貝伐珠單抗（Bevacizumab）作為抗血管生成的靶向藥物在旨在治療晚期卵巢癌的應用中引起人們的廣泛關注，本研究采用放化療聯合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌病人，并研究其對晚期卵巢癌病人生存時間、毒副反應及細胞免疫功能的影響以期為晚期卵巢癌病人的臨床治療策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2012年1月至2014年1月成都市第五人民醫院收治的64例治療后5年內未失訪的晚期卵巢癌病人進行回顧性研究，按照治療方案的不同分為對照組和觀察組，對照組32例，年齡范圍34～75歲，年齡（51.73±5.36）歲。國際婦產科聯盟（FIGO）ⅢC期24例（75.00%），Ⅳ期8例（25.00%）。病理類型：漿液性癌28例（87.50%），黏液性癌2例（6.25%）、內膜樣癌1例（3.13%）、透明細胞癌1例（3.13%）。組織學分級：低分化29例（90.63%），中分化2例（6.25%），高分化1例（3.13%）；觀察組32例，年齡范圍33～76歲，年齡（52.38±5.62）歲。按FIGO分 級 標 準：ⅢC期23例（71.88%），Ⅳ期9例（28.13%）。病理類型：漿液性癌29例（90.63%），黏液性癌1例（3.13%）、內膜樣癌0例（0.00%）、透明細胞癌2例（6.25%）。組織學分級：低分化28例（87.50%），中分化2例（6.25%），高分化2例（6.25%）。兩組病人在年齡、FIGO分期、病理類型、組織學分期一般資料的比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05）。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①經活檢實驗或腹水脫落細胞學檢查確診為惡性卵巢癌腫瘤；②影像學及婦科專項檢查提示肝、肺、脾、腎實質轉移、彌漫性腹膜轉移或病人一般狀態差，腫瘤細胞減滅術無法取得滿意效果者；③無其他惡性腫瘤史，無血液系統疾病，無手術禁忌證；④此前未接受過放化療治療或其他減瘤手術；⑤經腫瘤標志物CA及影像學檢查腫瘤細胞為卵巢癌ⅢC～Ⅳ期；⑥病人知情同意，并簽署知情同意書；⑦本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。排除標準：①有其他基礎性疾病影響手術或化療者；②心、肝、腎功能障礙者；③有藥物過敏史者；④預計生存期小于半年者。

1.3 治療方法

給予對照組病人放化療治療。全腹放療：采用6MV-X線全腹盆腔外照射，照射野在橫膈與骨盆之間。照射方法：直腸、膀胱區用鉛遮擋。DT為40 Gy/4 W，劑量達到40 Gy后縮野至腫瘤周圍2～3 cm，DT增加10～20 Gy/1～2 W。放療期間，定期復查血常規，1～2次/周，對癥治療惡心、嘔吐等不良反應。紫杉醇＋卡鉑（TC）方案化療：化療第一天紫杉醇（北京協和藥廠，批號H10980069，批次080101，規格5 mL∶30 mg）175 mg/m加入500 mL 0.9%的生理鹽水中靜脈滴注，滴注時間為3 h，第1天靜脈滴注卡鉑（齊魯制藥有限公司，批號H20020181，批次100322-201102，規格10 mL∶50 mg），劑量為AUC=5。1個療程為3周，兩個療程之間隔3周，持續治療6個療程，共36周。觀察組則在對照組放化療的基礎上聯合靶向藥物Bevacizumab［德國Roche Pharma（Switzerland）Ltd，許可證號S20120068，批次H0165B01，規格16 mL∶400 mg］治療，每次化療期間給予靜脈滴注Bevacizumab治療，劑量為5 mg/kg，持續時間為30～90 min。1次/周，連續治療6周為一個療程，一個療程結束后改為2次/周，一共治療6個療程。

1.4 觀察指標與療效評價

①療效評價：完全緩解（CR），靶病灶完全消失，無轉移、復發，且CA125≤35 U/mL；部分緩解（PR），靶病灶減小＞30%，CA125值下降至最初高值的50%以下；穩定（SD），靶病灶減小≤30%，CA125值未見明顯增高；進展（PD），靶病灶增加，有新病灶出現，CA125值升高至正常水平2倍以上。總有效率=（CR+PR）/總例數×100%。②總生存期（OS）為治療結束至病人死亡或隨訪結束時間。③觀察組病人治療過程中的毒副反應，根據2003年美國癌癥委員會末端評價標準評價不良反應；④在治療前、治療后36周檢查病人細胞免疫功能變化情況：分別采集兩組病人的外周血，檢測病人T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）及自然殺傷（NK）細胞變化情況。

1.5 隨訪情況

兩組病人均隨訪至病人出現死亡或隨訪結束。第一年每3個月隨訪1次，從第二年開始每半年隨訪一次，隨訪方式采用電話隨訪或來院復查的形式進行。隨訪時間5年，治療結束后開始隨訪，隨訪結束時間為2019年1月。

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療結束后，觀察組的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（

P

＜0.05）。見表1。

表1 兩組晚期卵巢癌不同治療方案的臨床療效比較/例（%）

2.2 細胞免疫功能變化

治療前，兩組病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05），與治療前相比，治療后觀察組病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平升高，差異有統計學意義（

P

＜0.05）；對照組病人CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平無明顯變化（

P

＞0.05），與治療后對照組相比，治療后觀察組病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細胞水平升高，差異有統計學意義（

P

＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期卵巢癌不同治療方案的細胞免疫功能變化/±s

2.3 不良反應比較

兩組病人不良反應率比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05），未發現靶向藥物相關的皮膚黏膜出血及與腫瘤相關的出血、胃腸道穿孔、充血性心力衰竭等不良反應，且所有不良反應經對癥治療后減輕，不影響治療。見表3。

表3 兩組晚期卵巢癌不同治療方案的毒副反應比較/例（%）

2.4 生存時間比較

觀察組病人的5年生存率高于對照組，但差異無統計學意義（

P

＞0.05），觀察組病人的1年、3年生存率及平均生存時間均顯著高于對照組，差異有統計學意義（

P

＜0.05）。見表4。

表4 兩組晚期卵巢癌不同治療方案的生存時間比較

3 討論

卵巢癌在女性生殖系統惡性腫瘤中的發病率僅次于子宮癌及子宮頸癌，嚴重威脅女性的生命健康。大多數晚期卵巢癌病人出現病灶轉移，胸部、腹腔積水，手術治療難以徹底清除癌細胞，晚期腫瘤病人只能通過非手術治療緩解病人臨床癥狀、改善病人生活質量并延長其生存時間，而化療和放療是常用的非手術治療手段。臨床上治療晚期卵巢癌的常見化療方案是以紫杉醇與卡鉑為基礎的TC方案，卡鉑作為第二代鉑類復合物，毒副作用低于順鉑；而紫杉醇作為一種紫杉樹皮提取物，可與小管特異性結合，促使微管聚合，阻止微管網的重建，二者具有協同作用，6MV-X全腹盆腔外放療可在盡可能保護正常組織的條件下，減輕臨床病灶及亞臨床病灶。但研究表明放化療治療晚期卵巢癌遠期療效不理想，5年生存率較低，因此，本研究嘗試采用放化療聯合靶向治療晚期卵巢癌病人，并取得一定療效。

血管生成需要脈管系統及包括血管內皮生長因子（VEGF）等的參與。VEGF通過與其受體VEGFR結合，促使血管內皮細胞增殖，形成新血管。VEGF在惡性腫瘤中呈高表達，在正常卵巢組織上幾乎不表達。Bevacizumab是一種單克隆抗體，對VEGFR具有抑制作用，可用于轉移性癌癥的治療，其作用機制是通過與VEGF結合，抑制VEGF的生物活性，阻止VEGF與VEGFR結合，抑制血管內皮細胞增殖，從而發揮抗癌作用。本研究結果顯示觀察組病人的總有效率顯著高于對照組，提示使用放化療聯合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌較單獨使用放化療臨床療效更好。進一步研究發現，觀察組病人3年、5年生存率及生存時間均顯著高于對照組（

P

＜0.05），兩組不良反應比較，差異無統計學意義（

P

＞0.05），提示放化療聯合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌較單獨使用放化療，可有效延長病人生存時間，同時，不會增加毒副反應。

T淋巴細胞由不同亞群組成，是人體重要的免疫細胞，機體抗腫瘤反應主要以細胞免疫為主。人體外周血淋巴細胞中的CD3+、CD4+、CD8+及NK細胞是細胞免疫功能的重要指標，其中CD3+、CD4+、CD8+是特異性免疫細胞；NK細胞是非特異性免疫細胞。CD3+細胞是CD4+、CD8+細胞總和，反映機體總免疫功能，CD4+細胞具有輔助機體體液免疫及細胞免疫功能，CD8+對T細胞增殖及抗體合成與分泌具有抑制作用；NK細胞對腫瘤細胞具有很強的細胞毒性，是抗腫瘤細胞的重要屏障，NK細胞減少，機體免疫功能降低，國內一項研究也表明，NK細胞與腫瘤進展關系密切。本研究結果顯示，晚期卵巢癌病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平較低，說明癌癥的發生導致病人免疫功能降低，治療后觀察組病人的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平升高，對照組病人CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞水平無明顯變化，提示使用放化療聯合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌可通過提高病人CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK免疫細胞水平，促進病人免疫功能恢復，從而達到提高抗腫瘤藥物的臨床效果，原因可能在于放化療聯合Bevacizumab靶向治療利于病人各項身體機能的恢復，從而使腫瘤病人的免疫抑制作用得到緩解。使用放化療聯合Bevacizumab靶向治療晚期卵巢癌較單獨使用放化療更能有效恢復病人免疫功能，提高病人抗腫瘤效果。

綜上，使用放化療聯合Bevacizumab靶向治療與單獨使用放化療治療晚期卵巢癌均能取得一定臨床效果，延長病人生存時間，但使用放化療聯合Bevacizumab靶向治療較獨使用放化療，可延長病人生存時間，促進病人細胞免疫功能恢復。