心理治療對非器質性失眠癥患者干預效果的Meta分析

買迪娜·安尼玩 胡穎 馬源源 陳俊逾

(新疆醫科大學附屬中醫醫院神志病科，烏魯木齊，830000)

失眠癥是常見疾病，在各年齡階層均有發病，并會引起多種健康問題，如認知功能下降、情緒障礙、注意力下降、增加精神疾病死亡風險等，甚至有研究顯示還與阿爾茨海默病的發病有關。失眠癥狀在阿爾茨海默病患者中很常見，主要表現為睡眠-覺醒規律的紊亂，如睡眠微結構改變、睡眠片段化、睡眠時間減少、日間午睡增多等[1-2]。

心理療法效應是一種積極的心理生物學現象。例如醫師的言語和態度，可能對患者的大腦產生深遠的影響，又可能影響身體的生理功能，如疼痛，精神和行為障礙，以及神經系統、免疫和內分泌系統、心血管和呼吸系統、胃腸道和泌尿生殖系統功能等[4]。研究發現，兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)val158met多態性可能是心理療法反應的潛在生物學標志物[5]。心理療法能改善腸易激綜合征的嚴重程度，平均值為41.4%[6]。一項針對失眠癥的研究發現，心理療法能改善失眠患者的主觀睡眠潛伏期(subjective Latency Period of Sleep，sLPS)和主觀總睡眠時間(subjective Total Sleep Time，sTST)，但患者的客觀指標變化沒有明顯差異。臨床中非器質性失眠癥患者的發病率高，認知行為治療和藥物治療干預效果肯定，均得到了循證醫學的支持，但是多數治療干預效果僅為中等程度，其中的心理療法效應并不清楚[7]。基于此，本研究對非器質性失眠癥患者隨機對照藥物試驗中的心理療法效應進行Meta分析，以檢驗心理療法治療非器質性失眠癥的干預效果，比較其對客觀指標與主觀指標的干預效果差異，供后續的臨床試驗參考。

1 資料與方法

1.1 文獻數據庫和檢索策略 檢索PubMed、Cochrane、Embase、Springer四大外文數據庫，以“placebo”作為主題詞和關鍵詞，以“sleep initiation and maintenance disorders”作為主題詞，“insomnia”作為關鍵詞，納入隨機對照研究，檢索時間從各自數據庫收錄的時間至2020年9月，設定語言為中文和英語。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 診斷標準 非器質性失眠癥是指在排除其他精神、機體疾病或乙醇、藥物等因素影響下，持續相當長時間睡眠的質或量均令人不滿意的狀況，包括難以入睡、難以維持睡眠或早醒。研究對象應符合ICD-10，或DSM系統，或ICSD的非器質性失眠癥診斷標準。

1.2.2 研究對象 研究對象≥18歲；對試驗的樣本量、治療時間、治療藥物種類、人種、文化、地區、性別均無限制。

1.2.3 試驗設計 納入平行對照的隨機雙盲心理療法試驗，交叉設計、拉丁方設計等不予納入。選用的干預措施必須有心理療法作為對照，且干預措施至少包括一種鎮靜藥物；如果干預措施僅僅是食品添加劑或者其他物理性治療措施、認知行為治療等，將不予以納入。

1.2.4 評測指標 睡眠評測指標需至少包括一種主觀指標和一種客觀指標。

1.2.5 數據完整性 原始數據不全的文獻，與文獻的作者聯系獲取相關指標的原始數據；對于不能獲取原始數據的文獻，則通過表格或者變量進行轉化，數據難以轉化的文獻不予以納入。

1.3 文獻篩選 其他文獻納入和排除標準按試驗報告統一標準(Consolidated Standards of Reporting Trials，CONSORT)[8]進行。對納入文獻分別由2位評價者獨立進行文獻篩選、數據提取和質量評價。如果2位評價者意見不一致時，則討論解決；如仍存在分歧，則請第3位評價者評判或向專家咨詢解決。在3個數據庫共檢索到研究文獻14 385篇，最終15篇文獻(18項研究)納入分析。具體篩選過程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

1.4 資料提取 為了解心理療法在改善非器質性失眠癥患者主客觀評定指標中的作用，以客觀評定指標(通過多導睡眠監測或者體動測量儀獲得)為主要結局指標，包括睡眠潛伏期(Latency Periodof Sleep，LPS)、睡眠發作后的覺醒時間(Wakefulness Time after Sleep Onset，WASO)、覺醒次數(Number of Wwaking，NAW)、總睡眠時間(Total Sleep Time，TST)；以主觀評定指標(通過睡眠日記報告)為次要結局指標，包括睡眠發作后的主觀覺醒時間(subjective Wakefulness Time after Sleep Onset，sWASO)、主觀覺醒次數(subjective Number of Awaking，sNAW)、sTST、sLPS。以上指標為失眠治療干預效果的常用結果變量，可以有效佐證檢驗假設。

1.5 文獻質量評價 通過RevMan5.3分析系統中的偏倚風險評估工具進行文章評價，包括7個條目，分別從隨機分配、分配隱藏、盲法設置、結果評估盲法、數據不全、選擇性報告、其他偏倚等方面對文章質量進行評價。每一篇文章均由2位研究人員獨立進行評價，意見不同之處通過商議確定；如仍存在分歧，則由第3位評價者評判或向專家咨詢解決。

1.6 統計學分析 應用Comprehensive Meta-Analysis(CMA)V2統計軟件及RevMan5.3軟件進行Meta分析，采用組內效應值分析，收集心理療法組治療前后主客觀評定指標。根據文獻[9]的推薦，將心理療法治療前后效應指標的相關性定為r=0.70。通過軟件中的“homogeneity test”功能對數據進行異質性檢驗：若異質性不明顯(P≥0.1，I2≤50%)，則采用固定效應模型；若提示存在異質性(P<0.1，I2>50%)，則采用隨機效應模型估計合并效應值。合并效應值(Hedges′sg)是指入組數據的組合加權效應大小。同時根據數據提取情況對異質性數據進行亞組分析以檢驗結果的穩定性。P<0.05認為差異有統計學意義，置信區間(Confidence Interval，CI)為95%。

2 結果

2.1 納入的文獻特征 共有15篇文獻納入最終的Meta分析，其中一篇有2個試驗，因為隨機化比例不同，按照《Cochrane干預措施系統評價手冊》[10]的建議，分別從2個試驗報告中提取數據，共計納入18項研究。納入文獻均為平行隨機心理療法對照研究，有7項研究僅納入老年患者，總樣本量1 980例，平均年齡為54.6歲，女性比例為63.2%，基本采用DSM診斷系統，人種大多為高加索人。見表1。

表1 納入文獻分析的文章概況

2.2 心理療法治療非器質性失眠癥的干預效果 設定主要結局指標以客觀評定指標為主要結局指標。對納入的文獻數據進行組內治療前后的效應結果比較，由于客觀評定指標治療前后的結果均存在異質性，故均使用隨機效應模型進行Meta分析。為了探索異質性的來源，我們根據年齡將研究人群分為老年組和成人組進行亞組分析；鑒于目前對老年的年齡界定標準不同，我們按照納入研究自身對老年的界定，如沒有界定則將平均年齡大于65歲的研究對象歸入老年組。結果發現2個亞組的LPS、WASO和TST治療前后差異均有統計學意義(均P<0.05)，總效應值分別為g=-0.414(P=0.001)、g=-0.266(P=0.000)和g=0.347(P=0.000)；NAW僅在老年組差異有統計學意義(g=-0.215，P=0.043)，總效應值g=-0.153(P=0.010)。見圖2～5。

圖2 心理療法治療前后NAW亞組分析的森林圖

圖3 心理療法治療前后LPS亞組分析的森林圖

圖4 心理療法治療前后TST亞組分析的森林圖

圖5 心理療法治療前后WASO亞組分析的森林圖

3 討論

本研究結果顯示，客觀評定指標中NAW僅在老年組治療前后差異有統計學意義，LPS、WASO、TST在2個亞組差異均有統計學意義，總效應值的絕對值范圍為0.153～0.414；主觀評定指標中sTST、sWASO、sNAW在2個亞組治療前后差異均有統計學意義，sLPS僅在成年組差異有統計學意義，總效應值的絕對值范圍為0.223～0.474。參照文獻[28]的標準，0.2≤|g|<0.5為較小程度差異，0.5≤|g|<0.8為中等程度差異，因此主客觀評定指標的總效應值均說明心理療法治療前后的差異程度較小，提示心理療法可以較小程度地改善主客觀的睡眠指標。因為本研究納入的18項試驗中，有7項的研究對象為老年患者，年齡分組后進行Meta分析，發現成年組的NAW、老年組的sLPS治療前后差異無統計學意義，提示可能在臨床試驗中心理療法不易引起成年組NAW和老年組sLPS的變化。這僅是對影響心理療法效應的因素進行探索的一個方面，需要繼續擴展和佐證。

另一項Meta分析結果顯示，在治療非器質性失眠癥的試驗中，心理療法組客觀指標LPS治療前后差異無統計學意義，主觀指標sLPS和sTST改善且有統計學意義。心理療法組和不治療組比較，心理療法對sLPS、sTST和總睡眠質量有輕至中度的改善，但在客觀評定指標上無明顯改善[29]。有研究[30]發現，心理療法對失眠的改善干預效果隨著樣本數的增加而降低，提示在小樣本試驗中更可能出現心理療法效應；總體效應在客觀評定指標上差異不明顯，在主觀評定指標上有明顯改善，心理療法可以縮短sLPS約10 min。Winkler等的Meta分析顯示，使用物理心理療法干預(例如假針灸)、主觀監測指標較多、小樣本量試驗、試驗前告知有心理療法，有可能會增加心理療法效應的影響。而Weimer等[31]的研究發現，心理療法在低年齡組、近年發表的文獻、試驗期間設置訪問次數較多、非平衡隨機化分配、基線嚴重程度較低的試驗中顯示出效應，而性別之間無明顯差異。本研究中，NAW僅在老年組、sLPS僅在成年組顯示出心理療法效應，其他主客觀指標在2個亞組均有差異，提示心理療法能改善部分主客觀睡眠指標，NAW、sLPS指標可能受到年齡影響。本研究在某些方面證實了Winkler等的結果：心理療法效應治療失眠癥存在低至中等程度影響，客觀評定指標(LPS、TST、WASO)和主觀評定指標(sLPS、sTST、sWASO)均有明顯的差異，心理療法組達到了63.56%的藥物反應。由此可見在臨床上心理療法效應是廣泛存在的。已有學者提出，在沒有故意欺騙的情況下，考慮如何在臨床實踐中最好地使用心理療法[32]。

2018年第2屆跨學科心理療法研究學會一致認為，最大化心理療法效應導致更好的治療結果，明確告知患者心理療法效應，加強醫患溝通的重要性，以最大限度地提高心理療法并最大限度地減小反心理療法效應。本研究的局限性在于：1)本納入數據不全面。因為部分文獻未獲得完整的原始數據，是通過表格或者變量轉化納入分析，所以數據的準確性存在缺陷。2)納入文獻的研究對象大多為高加索人或白人，研究結果可能不適用于其他人種。3)數據的分析欠完善，本研究未采用Meta回歸的方式對可能影響心理療法效應的指標進行分析，存在一定缺陷。