重組人促紅細胞生成素聯合腦苷肌肽在早產兒腦損傷治療中的臨床研究*

招芳霞，黃強在，齊建雄，劉景英，李曉彬

東莞市大朗醫院，廣東 東莞 523770

在近年來，隨圍生醫學技術的不斷提高，早產兒的存活率大大改善，而早產兒腦損傷的發生率也在不斷升高［1］。早產兒腦損傷患兒臨床主要表現腦癱、神經功能發育障礙等，疾病不僅影響患兒運動功能，也對其認知、行為功能造成嚴重影響。臨床針對早產兒腦損傷患兒需采取及時、有效的方法進行干預治療，但當前臨床對本病預防和治療干預尚處于探索的階段［2］。研究發現，促紅細胞生成素（EPO）是作為人體循環當中一種可發揮促進紅細胞生成的可溶性糖蛋白，重組人促紅細胞生成素（rhEPO）具神經營養、神經保護以及促進神經的生長發育等多種作用，該藥物可作為多功能神經保護劑，并用于改善早產兒腦損傷的預后［3］。腦苷肌肽包含多種神經節苷脂、多肽等，是一類治療新生兒窒息腦損傷的復方制劑，在早產兒腦損傷治療應用中具有重要價值。研究以評價rhEPO與腦苷肌肽聯合使用在治療早產兒腦損傷的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

遴選東莞市大朗醫院2019年2月—2020年10月收治腦損傷早產兒60例，通過數字隨機法將患兒分為對照組與聯合組，各納入30例患兒。患兒均符合：出生體重均＜2 500 g；排除合并染色體異常、嚴重先天畸形、遺傳代謝性疾病者；排除數據采集不全者。對照組患兒男女比18:12，Apgar評分≤3分8例、評分4～7分22例；聯合組患兒男女比20:10，Apgar評分≤3分10例、評分4～7分20例；兩組患兒家屬均簽署知情權同意書，研究經院倫理委員會的批準。

1.2 方法

兩組患兒均于新生兒病房內接受治療干預。對照組患兒予以腦苷肌肽注射液（生產批號：201710092；吉林四環制藥有限公司）治療，以0.4 ml/kg經靜脈注射給藥，以1次/d，持續治療2 w；聯合組在對照組治療基礎上結合予以rhEPO（國藥準字：S19980074，沈陽三生制藥有限公司）以100 U/kg經皮下注射治療，以3次/w，持續治療2w。

1.3 觀察指標

患兒經治療后持續隨訪1個月，末期隨訪時間2020年11月。比較兩組患兒治療后新生兒行為神經測定（NBNA）、格賽爾發育量表評分（Gesell）情況以及B超檢查情況。（1）NBNA評分：分別于新生兒出生后1～4 w由專業醫師對其進行評定，以評分越高表示新生兒行為神經功能越好；（2）格塞爾嬰幼兒發展商數（developmental quotient，DQ）：邊緣狀態：76≤DQ≤85；輕度發育遲緩：55≤DQ≤75；中度發育遲緩：40≤DQ≤54；重度發育遲緩：25≤DQ≤39；極重度發育遲緩：DQ＜25。B超檢查情況分為治愈、好轉及無效三等級，治療有效率=治愈率+好轉率。

1.4 統計學方法

通過SPSS 20.0統計學軟件對研究涉及數據進行統計分析，研究各評分數據采用（均值±標準差）描述，兩樣本比較行t值檢驗；計數數據采用百分率描述，數據見對比行χ2值檢驗，且以P＜0.05表示數據對比差異存在統計學上的意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療后NBNA評分情況對比

兩組患兒開始接受治療時間均于出生后6 h內進行，且兩組患兒經治療后均存活出院。聯合組患兒經治療后1～4 w的NBNA評分相比對照組均顯著更高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒治療后NBNA評分情況對比（±s） 分

表1 兩組患兒治療后NBNA評分情況對比（±s） 分

組別對照組（n=30）聯合組（n=30）tP治療后1 w 31.5±1.3 33.0±1.0 5.009＜0.05治療后2 w 33.5±1.2 35.8±1.0 8.065＜0.05治療后3 w 35.1±1.6 38.7±1.3 9.565＜0.05治療后4 w 36.0±1.4 39.6±1.2 10.694＜0.05

2.2 兩組患兒治療后1個月DQ分級情況對比

聯合組患兒治療后1個月DQ評分相比對照組患兒均顯著更高（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療后1個月DQ分級情況對比 例（%）

2.3 兩組患兒治療后B超檢查情況對比

聯合組患兒治療后總有效率（96.67%）相比對照組患兒（70.00%）顯著更高（P＜0.05）。

2.4 兩組患兒隨訪情況對比

兩組患兒隨訪3個月均存活，聯合組患兒末期隨訪均未見明顯運動發育異常，患兒預后理想；對照組患兒末期隨訪顯示4例運動發育存在異常，4例患兒預后不良；聯合組患兒隨訪預后質量優于對照組患兒。

3 討論

早產兒腦損傷是當前臨床上較常見且患病率呈逐年上升趨勢的新生兒疾病。早產兒腦損傷主要包括腦室周圍-腦室內出血（PVH-IVH）、腦室周圍白質軟化（PVL）、出血后腦積水以及新生兒缺氧缺血性腦損傷等類型。腦損傷發生后，存活早產兒中往往有10%～20%存在腦性癱瘓、神經發育障礙等傷殘情況。早產兒腦損傷的發生不僅影響患兒運動功能，也對患兒認知、行為功能造成不良影響。早產兒腦損傷嚴重我國的人口質量。導致早產兒腦損傷發生的影響因素多樣，當前臨床對本病發病機制尚未完全明確，在近年的研究顯示，早產兒腦損傷的發生與早產兒的腦血管發育尚不完善導致易損性增加、缺氧缺血、圍生期窒息以及宮內感染相關［4］。結合早產兒腦損傷的病理與生理過程，針對本病預防、治療措施主要包括：預防患兒細胞內鈣離子的堆積及避免鈣發生超載效應、預防圍生期感染、治療微血管損傷、腦源性神經營養因子治療、激素治療、自由基清除劑及應用谷氨酸受體拮抗劑等干預手段，但對于上述手段的使用當前尚處于臨床探索階段，尚未取得滿意效果［5-6］。

EPO（促紅細胞生成素）是作為人體循環當中一種具促使紅細胞生成的可溶性糖蛋白物質，EPO在臨床上被廣泛用于治療早產兒貧血、腎性貧血患兒，近年臨床研究表明，促紅細胞生成素與EPO受體（EPOR）在人腦內以及其他多種臟器中均有表達，EPO作為多效性細胞因子，在起到促進紅細胞的生成同時也具有神經營養、神經保護以及促進神經的生長發育等多種功能［7-9］。臨床研究證實，予以外源性EPO可通過缺氧損傷后血-腦屏障，并促使Bc1-2的表達增加，進而抑制細胞凋亡，并可起到促進血管內皮生長因子（VEGF）表達增加，起到腦保護的作用。腦苷肌肽是一類包含多種神經節苷脂等活性成分的復合制劑，該藥物可識別腦神經細胞，并保護相關酶的活性，腦苷肌肽可促進神經細胞活動的增強，并參與到神經組織再生與修復過程。臨床研究發現，腦苷肌肽可改善新生兒的缺氧缺血性腦病等腦損傷癥狀，該藥物同時可透過機體內血腦屏障為腦部細胞提供能量與營養，對相關蛋白的合成與代謝過程具有促進作用，進而維持神經細胞膜完整性并保障各離子通道的平衡性，腦苷肌肽還可有效減輕過度氧化反應并抑制氧自由基生成［10］。其活性物質氨基酸可參與神經細胞活動，并為相關組織合成提供充足原料，進而修復已損傷腦組織，起到降低患者致殘率、病死率等作用。

研究對照組患兒予以腦苷肌肽注射液治療；聯合組在對照組治療基礎上結合予以rhEPO治療，結果顯示，聯合組患兒經治療后1～4 w的NBNA評分相比對照組均顯著更高；聯合組患兒經治療后1個月Gesell評分相比對照組患兒均顯著更高；聯合組患兒隨訪預后質量優于對照組患兒。研究數據表明，rhEPO在聯合腦苷肌肽注射液治療可改善早產兒腦損傷患兒神經系統方面的預后，并可發揮較長期的腦保護效果。

綜上所述，臨床針對早產兒腦損傷患兒采取rhEPO在聯合腦苷肌肽注射液治療可改善患兒治療后NBNA評分及Gesell評分，提示rhEPO聯合腦苷肌肽注射液治療可有效改善此類患兒預后并發揮較好的腦保護作用。