轉移性肺大細胞神經內分泌癌臨床特征及預后
——基于SEER數據庫的回顧性分析

胡浩強，申淑景，李醒亞

(1.鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫院 放療科，河南 鄭州 450052)

肺大細胞神經內分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)是肺癌的一種較為罕見的病理類型，最早于1991年由Travis等[1]報道。根據2015年WHO肺癌病理分類，LCNEC屬于肺神經內分泌癌中的一種類型，其病理特點表現為具有神經內分泌細胞形態、瘤細胞體積較大、可見組織壞死、多見細胞核分裂、免疫組化可見嗜鉻素、突觸素或CD56等表達。Shah等[2]的一項回顧性研究顯示，LCNEC約占肺神經內分泌癌的3%，在整體人群中的發病率由2000年的0.16/100 000增長到2015年的0.41/100 000，由于受小樣本取材等影響，其與部分低分化癌難以鑒別，在人群中的實際發病率可能更高。對于早期LCNEC，手術治療是基石，以手術治療為中心的綜合治療可以獲得約50%的5 a生存率[3-4]。但事實上，與小細胞肺癌類似，LCNEC分化程度比肺神經內分泌癌中的典型類癌及不典型類癌更低，同時細胞核有絲分裂易見，這些都導致LCNEC易發生轉移。Yang等[5]的研究顯示，約52.23%患者在確診時已有遠處轉移，肝、骨、腦、肺是最為常見的遠處轉移部位。因轉移性LCNEC較為罕見，缺乏關于全身治療的前瞻性研究，探討其預后相關因素并實施針對性干預十分重要。

1 研究對象與方法

1.1 數據收集通過SEER數據庫(版本8.3.9)收集2010—2018年診斷為轉移性LCNEC患者相關信息。納入標準：(1)原發腫瘤位于肺及支氣管；(2)具有遠處轉移病灶；(3)病理類型為LCNEC(ICD-O-3編碼:8013/3)。排除標準：(1)存在多個原發腫瘤；(2)缺乏隨訪數據。篩選出513例患者，收集患者的年齡、原發病灶具體位置、原發病灶大小、遠處轉移情況、淋巴結轉移情況及總生存期(overall survival，OS)等。OS定義為患者從確診到任何原因導致死亡的時間，隨訪時間截至2018年12月31日。

1.2 統計學方法采用SPSS 21.0統計軟件處理數據。計數資料以頻數(n)和百分比(%)表示，用χ2檢驗比較。單因素分析采用Log-Rank檢驗各組患者生存期差異，多因素分析采用Cox風險比例模型。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 513例轉移性LCNEC患者的臨床特征包括性別、年齡、原發病變部位、原發腫瘤直徑、轉移情況等。見表1。

2.2 生存分析結果年齡<65歲、無骨、肝、淋巴結轉移患者OS更長(P<0.05)。患者的性別、種族、原發腫瘤部位、原發腫瘤直徑、有無腦、肺轉移均非影響OS的因素(P>0.05)，見表2。將單因素分析中對OS具有影響的指標納入Cox風險比例模型進行多因素分析，結果顯示，年齡<65歲、無骨、肝轉移的患者預后更好，見表3。

表1 513例轉移性LCNEC患者的臨床特征(n，%)

表2 單因素分析轉移性LCNEC預后相關因素分析

表3 多因素分析轉移性LCNEC預后相關因素

3 討論

LCNEC作為一種相對罕見的肺部惡性腫瘤，預后差，半數以上的患者在確診時已發生遠處轉移，一旦發生遠處轉移，平均OS僅為5個月[2]，分析轉移性LCNEC的臨床特征及預后影響因素有助于改善患者預后。

本研究共納入513例患者，轉移性LCNEC在男性患者中更為常見，并且發病年齡相對較大(≥65歲)。既往文獻報道LCNEC發病年齡較大，男性患者居多，并且大多有吸煙史[1,3,6]，與本研究結果相符。因SEER數據庫未記錄患者吸煙史，本研究未能對轉移性LCNEC患者吸煙情況進行統計分析。既往有研究表明，約90%的肺癌與吸煙相關，吸煙者患肺癌風險是不吸煙者的20倍[7]，美國預防服務工作組推薦對每年吸煙≥20包，未戒煙或戒煙時間<15 a的50～80歲人群進行肺癌篩查[8]。我國2021肺癌篩查指南也建議對50～74歲的高風險人群行篩查[9]。因轉移性LCNEC發病年齡較大，患者大多有吸煙史，并且單因素及多因素分析顯示年齡<65歲為預后的有利因素，提示早期規范的肺癌篩查能有效改善預后。

本研究結果顯示，轉移性LCNEC原發部位大部分位于肺野外周，位于肺上葉最多，與Filosso等[10]的報道結果相符。有研究發現LCNEC原發病灶位于肺野中心(中央型)或肺野周圍(周圍型)具有不同的臨床病理特征，周圍型原發病灶者OS更長[11]。但在本研究中，單因素及多因素分析均未觀察到原發病灶位置與預后的聯系，這可能與不同研究對于中央型LCNEC與周圍型LCNEC的界定并不完全相同有關。且本研究僅納入了具有轉移病灶的LCNEC患者，存在一定的選擇偏倚。盡管如此，鑒于目前對轉移性LCNEC的治療并無統一的標準，同時有研究表明通過二代測序技術可將LCNEC劃分為不同的亞組進行治療[12-13]，所以，對不同的轉移性LENEC，根據基因型的劃分進行精準治療可能會成為一個趨勢。

LCNEC骨、腦、肝轉移較肺轉移更為常見，提示LCNEC易發生遠處轉移。Wang等[14]的研究顯示，Ⅳ期LCNEC骨、腦、肝轉移率分別為31.6%、34.2%、36.1%，與本研究結果一致。單因素及多因素分析顯示，肝、骨轉移為患者預后的危險因素，提示LCNEC伴肝、骨轉移的患者預后更差，與Yang等[5]的研究結果一致。本研究未觀察到轉移性LCNEC腦轉移與患者OS之間的聯系，Rieber等[15]的研究顯示，各分期LCNEC患者治療后僅有25%的患者會發展至腦轉移，所以并不推薦對所有LCNEC患者常規行預防性腦放療。而對于已經存在腦部轉移病灶的LCNEC患者，Kawabe等[16]的研究指出，腦部放療有助于維持神經功能狀態，延緩患者因神經系統病變而導致的死亡。目前對LCNEC腦轉移的預防及治療尚未達成共識，需要進一步的臨床研究。

本研究局限：(1)回顧性收集SEER數據庫中的病例信息，可能因回顧性研究的屬性而導致偏倚，同時SEER數據庫僅收錄約30%的美國人口，不能分析整體人群發病情況；(2)SEER數據庫未能記錄如患者功能狀態評分、吸煙史、合并癥、腫瘤標志物情況、Ki-67表達情況及基因突變情況等，也不能獲取患者具體的治療方案信息，而這些都可能與患者預后相關。

綜上所述，轉移性LCNEC預后差，多見于老年男性，年齡≥65歲、骨、肝轉移是轉移性LCNEC預后的危險因素。早診斷、早治療及對骨、肝轉移病灶監測和預防性治療有助于改善患者預后，延長生存期。