氟西汀與帕羅西汀的Mini衛生技術評估*

段寶京，方靈芝，李曉明，曹格溪，董占軍

(河北省人民醫院藥學部，石家莊 050051)

Mini衛生技術評估是一種綜合運用多學科方法考量藥品、設備、診療、技術的臨床必要性、經濟性等因素對醫院決策者可能存在的影響的方法，對相關衛生技術做出全面系統評價，以期為醫院決策者遴選藥品等提供參考依據[1]，實現由傳統經驗決策方式向科學、循證決策方式轉變，充分體現解決決策矛盾的價值[2]。我院在藥品遴選和評價工作中進行大量研究和探索，并不斷完善和優化我院制定的藥品Mini衛生技術評估量表[3-5]，該量表已得到健康中國研究中心藥品與健康產品專家委員會和河北省衛生健康委員會的認可，并發布《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》[6]和《河北省公立醫療機構用藥(化學藥品)目錄遴選評價管理指南》(試行)，以推進醫療機構藥品評價與遴選工作的進行。

抑郁癥是一種常見疾病，具有患病率高、自殺率高、疾病負擔重等特點，是中國傷殘健康生命年損失的第二大主因[7]。藥物是治療抑郁癥重要的方法，目前臨床中使用的大部分抗抑郁藥均是以調節單胺類遞質系統為基礎的，從三環類、單胺氧化酶抑制劑發展到選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs)。SSRIs藥物選擇性高，安全性與耐受性好，特別是心血管和抗膽堿能反應少而輕[8]。此后雖然不斷有一些新型抗抑郁藥物上市，但SSRIs仍處于抗抑郁治療的一線地位。選用抗抑郁藥物需要個性化評估，綜合考慮患者因素(包括臨床特征、并發癥、既往使用抗抑郁藥的反應與副作用、偏好)及藥物因素(包括療效、耐受性、相互作用、成本、使用方便、可獲得性)。但SSRIs藥物有6種之多，藥物之間既有共同點，也有各自獨特之處。本文以量化評分的方式對鹽酸氟西汀膠囊和鹽酸帕羅西汀片進行綜合評價，以期實現降低患者的醫療成本，保障臨床藥物治療的先進性和科學性，為藥品遴選及臨床合理用藥提供參考依據。

1 研究方法

采用藥品Mini衛生技術評估量表，內容包括藥品的藥學特性、有效性、安全性、經濟性、醫療保險(醫保)屬性、基本藥物(基藥)屬性、貯藏屬性、市場屬性和企業屬性等共計10個大項、70個條目(表1中“□15”指該項評分為15分，其余同)，見表1。通過查閱藥品說明書、國內外相關診療規范、指南、專家共識及高質量文獻，使用藥品Mini衛生技術評估量表，對鹽酸氟西汀膠囊(Eli Lilly Company Limited，縮寫：Lilly)和鹽酸帕羅西汀片(中美天津史克制藥有限公司，縮寫：GSK)進行綜合比較。

表1 藥品量化評估量表及評估細則

續表1 藥品量化評估量表及評估細則

2 結果

2.1藥學特性 通過從藥物藥理作用機制及藥動學參數、藥品質量等方面，橫向對比同類藥品的藥理作用與療效的優劣勢及可替代性。SSRIs通過選擇性阻斷5-羥色胺(5-HT)攝取泵，抑制中樞神經突觸前膜對5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT的有效濃度，發揮抗抑郁的作用。因SSRIs選擇性高，相較于三環類等多靶點抗抑郁藥不良反應少。SSRIs雖然有類似的作用機制，但結構各異，對5-HT攝取泵的抑制能力也不同，其中帕羅西汀的抑制能力明顯強于氟西汀[9]，這也在一定程度上解釋帕羅西汀療效優于氟西汀。另外，氟西汀通過抗5-HT2C受體產生激活作用，對于存在睡眠過多、精神運動性遲滯、疲乏等癥狀的低能量抑郁癥患者更為推薦，不適用于伴有顯著激越、失眠及焦慮的患者。帕羅西汀由于抗膽堿產生一定的鎮靜作用，可能引起便秘、口干或嗜睡，可用于伴有失眠的患者。

氟西汀和帕羅西汀的藥動學比較見表2。氟西汀及其活性代謝產物的半衰期均很長，需要75 d才能達到血藥濃度穩態，>65歲患者可能需要長達105 d才能達穩態[10]。氟西汀的長半衰期導致其起效緩慢，劑量調整后需要更長的時間才能評估療效，停藥后藥物清除時間亦較長。在代謝方面，氟西汀和帕羅西汀均為CYP 2D6強抑制劑，可產生藥物相互作用，導致藥效改變，耐受性下降，不良反應和毒性增加。

表2 氟西汀與帕羅西汀藥動學比較

藥品特性評分小結：SSRIs作用機制與其他抗抑郁藥物相比選擇性更高，作用機制有明顯優勢，因此氟西汀和帕羅西汀在藥學特性上均屬于第2檔?？紤]到帕羅西汀對5-HT再攝取抑制的能力明顯強于氟西汀，起效更快，藥物相互作用相對更少，因此帕羅西汀得12分，氟西汀得10分。二者均為原研藥品，因此一致性評價均得5分。

2.2有效性 根據診療規范、指南、專家共識等推薦證據級別及高質量研究結果，綜合評估藥品的臨床治療效果。指南或專家共識在進行藥物推薦時往往將SSRIs作為整體進行推薦，見表3，其治療抑郁癥療效肯定且耐受性好，為一線治療藥物。在臨床上患者對一種SSRIs應答/耐受不佳，而對另一種SSRIs應答/耐受良好的情況很常見，因此SSRIs之間還是存在差異的。有研究者定量分析16種第2代抗抑郁藥治療抑郁癥的療效證據強度，結果表明帕羅西汀療效證據強于氟西汀[12]。一項大型網絡薈萃分析[13]比較抗抑郁藥在抑郁急性期治療的療效和耐受性，結果顯示，在頭對頭比較時，帕羅西汀有效性好，氟西汀效果較差，但氟西汀耐受性佳。

表3 SSRIs在權威指南或共識推薦情況

有效性評分小結：氟西汀和帕羅西汀在治療抑郁癥方面療效肯定，耐受性好，屬于指南I級推薦A級證據，均得16分。查閱權威文獻對二者進一步比較，帕羅西汀抗抑郁療效比氟西汀好，證據更充足。

2.3安全性 通過查閱藥品說明書和相關文獻，從藥品不良反應、特殊人群用藥、藥物相互作用及其他4個方面進行藥品安全性評估。

2.3.1藥品不良反應 在開始或劑量增加時，所有SSRIs都與短暫的惡心和胃腸道不適有關。SSRIs中，體質量影響最小的是氟西汀，影響最大的是帕羅西汀，氟西汀有較小抗膽堿作用[14]。SSRIs通常耐受性好，總體不良反應相似：治療早期常見的不良反應包括為胃腸道不良反應(惡心、稀便)，其他可能出現的不良反應包括頭痛、頭暈、嗜睡或失眠、出汗、震顫、口干、焦慮等。

但氟西汀和帕羅西汀不良反應發生率存在明顯區別，見表4[15-17]。突然停止SSRIs治療，患者可能出現停藥癥狀，可能的影響因素包括服藥時間、藥物效力和藥物半衰期。半衰期較短的藥物易導致停藥反應，故帕羅西汀較氟西汀更易引起停藥反應。說明書中指出二者均有重度不良反應發生風險：氟西汀罕見可引起喉頭水腫、胃和十二指腸潰瘍出血，不良反應評價4分；帕羅西汀十分罕見可引起嚴重變態反應、肝衰竭，罕見引起腦缺血、腦血管意外、心肌梗死、心力衰竭、肺栓塞，不良反應評價4分。

表4 氟西汀和帕羅西汀的副作用

2.3.2特殊人群 老年用藥：SSRIs類藥物通常是老年患者抑郁藥物治療的首選[18]。一項納入15項研究(1432例患者)的網狀薈萃分析[19]，結果表明帕羅西汀在中國老年抑郁癥患者中應用心血管安全性高于氟西汀。

兒童用藥：氟西汀的國內說明書指出<18歲兒童用藥的安全性和有效性尚不明確，不推薦應用；國外資料表明氟西汀可用于>10歲與I型雙相情感障礙相關的抑郁癥，>8歲重度抑郁癥及>7歲強迫癥兒童。帕羅西汀兒童用藥的安全性和有效性尚不明確，未批準用于兒童。研究表明氟西汀用于小兒抑郁癥療效確切[20-24]，帕羅西汀沒有發現益處[25]。綜上所述，兒童和青少年抑郁癥患者，可以應用氟西汀，不建議使用帕羅西汀。

妊娠期和哺乳期用藥：氟西汀妊娠分級為C類風險，妊娠時通常不建議使用，尤其妊娠前3個月內，妊娠后期使用可能增加新生兒早產、低體質量、肺性高血壓等風險。帕羅西汀妊娠分級為D類危險，妊娠期前3個月使用增加嬰兒心血管畸形概率，妊娠晚期使用可能與新生兒并發癥有關[26-27]。二者均可部分從母乳排泌，氟西汀的半衰期較長，容易在體內聚集，應避免使用。如必須在哺乳期應用SSRIs，優先推薦帕羅西汀，因其較少分泌進入乳汁[28]。

氟西汀用于腎功能不全患者無需調整劑量，肝功能不全應減量或者降低給藥頻率。帕羅西汀片用于嚴重肝功能或腎功能損害者，推薦劑量為一日20 mg，如需加量應控制在用藥范圍低限。

特殊人群評分小結：氟西汀可用于兒童、老人、孕婦、肝功能異常、腎功異常者，不可用于哺乳期婦女，得5分；帕羅西汀可用于老人、孕婦、哺乳期婦女、肝功能異常、腎功能異常者，不可用于兒童，得5分。

2.3.3相互作用 氟西汀和帕羅西汀均可強效抑制CYP2D6同工酶，但氟西汀對CYP2C19、3A4也有不同程度的抑制作用，故其他經CYP2D6的藥物對帕羅西汀的影響可能更大，而氟西汀較帕羅西汀易與其他藥物發生藥物相互作用。為了避免增加5-HT綜合征的發生風險，二者禁止與單胺氧化酶抑制劑聯用，建議氟西汀停藥5周后，帕羅西汀停藥14 d后方可應用后者；禁止與利奈唑胺、靜脈用亞甲藍聯用。由于二者抑制CYP2D6，與匹莫齊特及硫利達嗪合用可使后者血藥濃度升高，導致QT間期延長，禁止合用。因二者均存在聯合用藥禁忌，故相互作用均得1分。

2.3.4安全性其他評分 氟西汀有增加兒童、青少年和成人中自殺意念和行為的風險警示語，有致畸作用，不良反應非均可逆，上市時間>5年，得1分。帕羅西汀有自殺傾向的警示語，有致畸作用，不良反應非均可逆，上市時間>5年，得1分。

安全性評分小結：氟西汀和帕羅西汀不良反應評分得4分，特殊人群評分均為5分，相互作用得分均為1分，安全性其它評分均為1分。

2.4經濟性 從同通用名藥品、小類(治療某種疾病的同藥理作用機制藥品)、大類(治療某種疾病的所有藥品)三個角度，通過日治療費用進行橫向對比，評估藥品經濟性是否有優勢。藥品日治療費用根據河北省醫療機構藥品交易采購平臺中藥品的掛網價格計算可得。同通用名比較：鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)和鹽酸帕羅西汀片(GSK)的日治療費用分別為14.64～16.94元和13.96元，在同通用名中最高，分別得1分。小類比較：與SSRIs所有藥品進行比較，小類藥品日治療費用區間為3.32～17.39元，日治療費用中位數為6.54元，鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)及鹽酸帕羅西汀片(GSK)的日治療費用均高于同類藥品中位數，得2分。大類比較：與常用抗抑郁藥物進行比較，大類藥品的日治療費用區間為2.70～19.50元，日治療費用中位數為7.35元，鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)及鹽酸帕羅西汀片(GSK)的日治療費用均高于同類藥品中位數，得2分。

經濟性評分小結：鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)和鹽酸帕羅西汀片(GSK)均得5分。

2.5其他屬性 氟西汀和帕羅西汀口服常釋劑型均在2019年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》醫保甲類目錄，無限制條件，醫保均得5分。二者均在2018年版《國家基本藥物目錄》目錄中，基本藥物均得5分。鹽酸氟西汀膠囊低于25 ℃保存，貯藏條件得5分；鹽酸帕羅西汀片遮光、密閉保存，得4分。鹽酸氟西汀膠囊和鹽酸帕羅西汀片有效期均為36個月，藥品有效期均得4分。鹽酸氟西汀膠囊(Lilly)在美國、歐洲上市，但未在日本上市，全球使用情況得2分；鹽酸帕羅西汀片(GSK)在美國、歐洲、日本均上市，得3分。Lilly為PharmExec公布的2018年全球前50制藥企業，鹽酸氟西汀企業信譽度得3分；GSK是中國合資企業，屬于世界銷售前50制藥企業，鹽酸帕羅西汀片得3分。

2.6藥品Mini衛生技術評估總分值 按上述評分標準進行評估，鹽酸氟西汀膠囊和鹽酸帕羅西汀片的總分值見表5。

表5 藥品Mini衛生技術評估總分值

3 討論

本研究對氟西汀、帕羅西汀的綜合評價結果顯示，二者總體評價結果相當，在治療抑郁癥方面具有不同于其他類抗抑郁藥物的作用機制，選擇性高，不良反應小、安全性好，雖然價格偏高，但療效肯定，應用廣泛。比較而言二者之間仍存在一些差異：帕羅西汀抗抑郁療效佳，療效證據多，易產生停藥癥狀，有鎮靜作用，不良反應多，相互作用較少，不可用于兒童，可用于哺乳期婦女；氟西汀耐受性好，停藥無需減量，不會產生停藥癥狀，可用于兒童，但不可用于哺乳期婦女，鹽酸氟西汀膠囊(禮來)全球應用廣泛，企業信譽度好，儲藏條件要求低。臨床應用時，可綜合考慮患者因素與藥物因素的差異選擇使用該兩種抗抑郁藥。我院制定Mini衛生技術評估量表，可快速、便捷，并且科學、客觀、全面匯總藥品信息，為新藥入院遴選，優化醫院藥品目錄，同類藥品選用提供全面、客觀的參考，助力臨床醫療過程中選擇安全、療效、經濟性等綜合實力俱佳的藥品[5-7]。另外，由于此量化評分表受醫保政策、藥物價格、是否通過一致性評價、權威證據的更新等因素影響，同一藥物的評分均隨著上述因素的改變而動態改變。