新型抗抑郁藥物氫溴酸伏硫西汀研究進展*

何俊，喬蓉，王澤民，龍森

(杭州市第七人民醫院1.藥劑科；2.VIP病房，杭州 310013)

抑郁癥被列為全球范圍內主要的非致命性健康損害疾病之一，總傷殘損失健康生命年的比例為7.5%，中國抑郁癥患者超過5400萬例，人口比例為4.2%，患病率約為4.4%[1]。抑郁癥的發病多在20～60歲職業人群中，導致誤工或工作效率低下，造成嚴重社會負擔和經濟負擔。

盡管精神衛生領域取得突破性的進展，但是相比于其他疾病，抑郁癥的總體診斷率和治愈率仍處于較低水平[2]。抑郁癥是包含情緒、軀體和認知癥狀的多維障礙，治療目標是癥狀、功能痊愈和生命質量提高，藥物治療是最常用和首選的有效治療方法。要實現功能的全面恢復，多靶點作用機制的藥物被寄予希望。新型抗抑郁藥物氫溴酸伏硫西汀(vortioxetine hydrobromide，VH)由靈北(Lundbeck)和武田(Takeda)聯合研發，于2013年美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，是一個多模式作用機制的抗抑郁劑，可以全面改善患者的抑郁癥狀，包括情緒，軀體及認知。對于重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD)、抑郁合并重度焦慮障礙、廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder，GAD)、使用選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI )或5-HT-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(serotonin norepinephrine reuptake inhibitors，SNRI)藥物治療失敗的患者有顯著療效，還可以降低疾病復發的風險，改善患者日常社會功能與認知功能。與傳統抗抑郁藥比較，不良事件發生率小。2018年4月氫溴酸伏硫西汀(商品名：心達悅)在中國正式上市，筆者對現有的資料進行綜述，為VH的深入研究和使用提供參考。

1 藥理機制

VH具有多重模式作用機制，其藥理作用主要是作用于多種5-HT受體發揮作用。與5-HT轉運體(serotonin transporter，SERT)具有高親和力[3]，通過抑制SERT發揮抗焦慮和抗抑郁作用；與去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)轉運體和多巴胺轉運體親和力較低。拮抗5-HT3受體增強SSRIs和SNRIs作用，增加NE和乙酰膽堿的水平，改善情感和認知。拮抗5-HT7受體增強SSRIs和SNRIs作用，發揮抗焦慮和抗抑郁作用。部分激動5-HT1B受體增強SSRIs作用。激動5-HT1A受體增加細胞體-樹突的5-HT1A自身受體脫敏，增加5-HT的釋放發揮抗焦慮和抗抑郁作用[4-10]。

2 藥動學

VH藥動學呈線性且不具備時間依賴性。口服吸收良好，且不受食物影響，絕對生物用度為75%。在劑量2.5～75 mg，藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)與達峰濃度(Cmax)和劑量呈正比，分別給藥5，10和20 mg·d-1后，達峰濃度分別為9，18和33 ng·mL-1。在7～11 h內血漿濃度達到峰值，通常2周內達到穩態血漿濃度。血漿蛋白結合率高，為98%～99%，不受血漿濃度影響，平均分布容積(Vss)為2600 L，廣泛分布于血管外。

VH主要通過細胞色素P450(CYP)酶CYP2D6催化代謝，少量通過CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2C9 和 CYP2A6)，主要代謝物是3-甲基-4-(2-哌嗪-1-基-苯磺酰基)-苯甲酸，該代謝物無藥理活性。平均消除半衰期是57～66 h，口服清除率為33 L·h-1。VH代謝物59%經尿排泄，26%經大便排泄，少量以原型從尿中排泄[11-14]。

3 藥物相互作用

VH是一種弱P糖蛋白(P-gp)底物和抑制劑，在藥物相互作用實驗中，未觀察到其對CYP同工酶有抑制或誘導作用，故不會影響其他藥物血濃度。

其他酶抑制或誘導劑可影響VH的血濃度。當VH聯用酶抑制劑，如安非他酮、氟西汀、帕羅西汀或奎尼丁時，用量應當減半。當聯用酶誘導劑，如利福平、卡馬西平或苯妥英鈉時，VH的用量應適當增加。不可逆性非選擇性單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitors，MAOIs)停藥14 d后才能使用VH。VH停藥14 d后才能使用不可逆性非選擇性MAOIs。與5-HT類藥物、口服抗凝劑或抗血小板藥聯用可能導致出血風險增高，因此應謹慎聯用[15]。

4 安全性

CITRONE[16]對多項臨床研究匯總，VH在5～20 mg·d-1具有較好的安全性和耐受性，最常見的不良反應是惡心、嘔吐和便秘。不良反應通常為輕度和一過性，出現在開始治療的前2周，發生與藥物劑量有關，但持續時間一般不超過2周，且反應強度較弱，惡心在女性中常見。

VH對性功能的影響與劑量有關，男性多于女性。與安慰藥比較，當劑量為5～15 mg·d-1時，性功能障礙(sexual dysfunction，SD)發生率差異無統計學意義，當劑量增加到20 mg·d-1時SD發生率增高。

在使用VH過程中，可以突然停藥。但在第1周可能會出現頭痛、肌肉緊張等短暫不適癥狀。VH對體質量、心率或血壓無明顯影響，引起失眠和嗜睡的發生率與安慰藥相當，對QTc間期無影響。VH在初始治療期間，可能會增加兒童、青少年及18～24歲青壯年自殺想法和行為的風險。

動物致癌研究顯示，給予VH后，無直腸良性息肉腺瘤的發生，未出現炎癥與增生。動物生殖毒性研究顯示，未見對雌、雄大鼠生育力和早期胚胎發育有明顯影響。對胎仔未見明顯致畸作用，但有一定的發育毒性，主要表現為胎仔體質量降低、骨化延遲。動物圍產期毒性實驗結果顯示，VH可導致活胎數降低、早期幼仔死亡率升高和發育(尤其是開眼時間)延遲，可導致子代從出生到離乳時間段體質量降低。

目前用藥過量后數據有限。VH劑量在40～75 mg可引起惡心、眩暈、腹瀉、腹部不適、全身瘙癢、嗜睡和潮紅加重[17-19]。

5 臨床應用

5.1抑郁障礙(MDD) 一篇綜述系統評價VH治療抑郁癥的11項臨床研究[20]。其中設立藥物對照組的5項研究顯示，度洛西汀60 mg·d-1或文拉法辛225 mg·d-1為對照組的急性期或維持期臨床療效均優于VH急性期15 mg·d-1和 維持期5 mg·d-1。設立安慰藥對照組的5項研究，VH劑量分別為1，5，10，15 和20 mg·d-1，結果顯示VH治療抑郁癥的效果顯著優于安慰藥組。有2項研究結果顯示僅大劑量 (20 mg·d-1) VH治療MDD獲得肯定效果。一項研究未取得肯定效果，與安慰藥組差異無統計學意義。另一項以度洛西汀為對照組的試驗結果表明，兩組均有較好的抗抑郁效果，療效差異無統計學意義。研究還發現，VH通常在約2周才開始起效，4周或更長時間才能達到穩定療效。BOULENGER等[21]研究結果顯示，75.7%患者應用VH治療有效，蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)減分率≥50%，68.7%患者維持在緩解期。VH劑量在5～20 mg·d-1呈劑量-反應關系，在較大劑量時(15，20 mg·d-1)作用效果更明顯。WANG等[22]做一項隨機、雙盲、8周固定劑量對照研究，試驗組211例接受VH(10 mg·d-1)和對照組226例接受文拉法辛緩釋劑(150 mg·d-1)，評估VH在亞洲MDD患者的療效和安全性。結果顯示VH在廣泛療效、耐受性和成本效益方面益處均優于文拉法辛緩釋劑。王朔等[23]隨機、對照研究結果顯示，VH可使患者在工作、社交生活、家庭生活/家庭責任等方面得到顯著改善。王創[24]以VH(10 mg·d-1)和度洛西汀(60 mg·d-1)對照研究評價VH治療MDD的療效及安全性，結果顯示VH與度洛西汀治療MDD的臨床療效相當。

5.2廣泛性焦慮障礙(GAD) BIDZAN等[25]研究顯示，VH (5 mg·d-1) 組比安慰藥組改善患者焦慮癥狀更為顯著，漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)總分明顯減少，且具有較好的耐受性。但ROTHSCHILD等[26]研究顯示VH 5 mg·d-1與安慰藥治療效果與安慰藥相比差異無統計學意義。MAHABLESHWARKAR等[27]以不同劑量VH及安慰藥和(或)度洛西汀作為對照研究，結果顯示度洛西汀改善患者焦慮癥狀效果顯著，但各個劑量的VH和安慰藥均不能明顯改善患者的焦慮癥狀。更大劑量的VH是否能顯著改善患者的焦慮癥狀還有待更進一步的臨床研究。

5.3SSRI/SNRI治療不佳的患者 BRIGNONE等[28]進行一項為期12周、隨機、雙盲對照研究，隨機接受VH10～20 mg·d-1或阿戈美拉汀25～50 mg·d-1，結果顯示VH與阿戈美拉汀相比能顯著降低MADRS總分，VH對于SSRI/SNRI藥物治療不佳的患者療效顯著。

5.4MDD合并重度焦慮患者 BOULENGER等[29]分別給予患者VH 15，20 mg·d-1、安慰藥及度洛西汀60 mg·d-1治療，8周后以MADRS和HAM-A的減分率評定患者的療效，結果顯示VH15，20 mg·d-1組與安慰藥組比較，在改善MDD和焦慮癥狀效果上差異有統計學意義，但總體療效不如度洛西汀組。BALDWIN等[30]通過納入10項隨機、安慰藥對照文獻進行Meta分析，結果顯示VH降低MADRS評分優于安慰藥，可有效治療抑郁合并重度焦慮癥狀(HAMA≥20)的患者。

5.5改善認知 多項隨機、雙盲、對照研究的薈萃分析，結果顯示VH較安慰藥顯著改善數字符號轉換測驗(digit symbol substitution test，DSST)，而度洛西汀較安慰藥未顯著改善，VH可以顯著改善抑郁癥認知癥狀。對抑郁癥患者認知癥狀改善的直接和間接效應量結果顯示，VH5～20 mg·d-1直接效應量比例高，而度洛西汀較低，說明VH主要是通過直接作用改善DSST，獨立于MARDS評分的改善[31-33]。

5.6改善日常功能和社會功能 一項多中心、隨機、雙盲、安慰藥對照、活性藥物(度洛西汀60 mg·d-1)參照的平行組研究，以基于任務的生活能力測驗(ucsd performance-based skills assess，UPSA)評估VH10～20 mg·d-1治療自述有認知癥狀的抑郁癥患者的日常功能表現，包括家務、溝通交流、財務、交通、計劃/娛樂活動。研究結果顯示，第8周，VH10～20 mg·d-1組UPSA復合分數較基線提高8.01分，顯著高于安慰藥組，而度洛西汀組與安慰藥組比較差異無統計學意義，表明VH可以顯著改善抑郁癥患者日常功能。

一項納入9項為期6/8周的隨機，雙盲，安慰藥對照研究的薈萃分析，通過席漢殘疾量表(Sheehan Disability Scale，SDS)評估VH 5～20 mg·d-1治療對社會功能的影響。VH 10 mg·d-1就可以顯著改善患者工作/學校生活、家庭生活/家庭責任及社會生活評分[34-38]。

6 總結與展望

VH于2018年4月在中國上市，批準的適應證為成人抑郁癥。由于有5年的新藥專利保護期，最早也要到2023年才能實現國產，但現有文獻報道VH5條合成路線難以實現工業化的大規模生產，考慮到原料成本和制劑工藝等，現有的合成路線仍需要進一步改進。

VH具有多重模式藥理作用機制，在抗抑郁治療中被寄予厚望，大規模臨床項目已被證實具有顯著的抗抑郁療效，在5～20 mg·d-1劑量范圍內呈現劑量-反應關系，對于重度抑郁患者療效顯著。雖然臨床研究顯示VH還可以改善抑郁合并重度焦慮患者的臨床癥狀，對于SSRI或SNRI藥物治療失敗的患者也有療效，還可用于患者的長期維持治療低復發風險，改善患者的認知功能和日常功能，但現有的臨床研究資料還較少，VH的臨床應用還有待更多臨床研究來證實。