乳腺癌前哨淋巴結轉移狀況對腋窩非前哨淋巴結轉移的預測價值

李曉旭，宋德霸

(商丘市第一人民醫院 甲狀腺乳腺外科，河南 商丘 476005)

前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy，SLNB)是預測早期乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態的有效手段。由于乳腺淋巴回流途徑遵循一定規律，乳腺腫瘤淋巴結轉移首先經過第一站淋巴結即前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)轉移后，再繼續向下一站淋巴結轉移。若SLN診斷為陰性，則乳腺腫瘤發生內乳淋巴結轉移的風險很低，患者無需接受腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection，ALND)，避免上肢淋巴回流障礙等手術并發癥發生[1-2]。傳統腋窩淋巴結清掃可以為SLN陽性乳腺癌患者提供準確的腋窩分期，但存在以下問題：SLN陰性患者內乳淋巴結轉移率不足35%，60%以上的患者接受了不必要的ALND；另外，約59%的SLN陽性早期乳腺癌患者并未從ALND中獲益，相反ALND可能導致一系列嚴重手術并發癥[3-5]。目前，美國外科醫師協會腫瘤學組(American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG)發布的最新指南推薦對于臨床腋窩淋巴結陰性的早期乳腺癌患者可以在外科手術時行SLNB，術后患者總生存期與ALND相比較無顯著差異?；诖耍A測SLN陽性乳腺癌患者非前哨淋巴結(non-sentinel lymph node，NSLN)轉移風險因素能夠極大地減少ALND過度治療[4]。目前，國內預測SLN陽性乳腺癌NSLN轉移風險的相關報道較少。本研究納入247例SLN陽性乳腺癌患者，探討乳腺癌SLN轉移對腋窩NSLN轉移的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取商丘市第一人民醫院2015年1月至2018年12月收治的287例SLN陽性乳腺癌患者。(1)納入標準：①符合美國外科醫師協會腫瘤學組(American College of Surgeons Oncology Group，ACOSOG)Z0011試驗乳腺癌診斷標準[3]；②前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy，SLNB)檢出SLN(+)，術中和(或)術后病理診斷浸潤性乳腺癌；③術前未行新輔助化療；④患者或家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：①已發生遠處轉移；②局部乳腺腫瘤復發；③腫瘤直徑>5 cm；④合并肺部腫瘤；⑤臨床資料不完整；⑥行新輔助化療。根據納入標準最終納入247例SLN陽性乳腺癌患者，按照是否發生NSLN轉移將其分為NSLN轉移組(82例)和非NSLN轉移組(165例)。本研究經商丘市第一人民醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 檢查方法全麻，腫瘤部位乳腺實質內注射亞甲藍和納米炭黑染示蹤劑，輕輕按摩注射部位2～5 min，于乳腺腫瘤外緣做弧形切口，逐層游離皮下組織，術中探查示蹤劑染色淋巴結即為SLN，熒光探頭探測可見淋巴管呈現熒光顯像。取出SLN行冰凍病理切片，若SLN陽性，則術中行SLND。若冰凍病理切片診斷SLN陰性，則術后行石蠟切片病理診斷，發現轉移則擇期行SLND。

1.3 診斷方法參照美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版乳腺癌分期標準，腋窩淋巴結轉移分為宏轉、微轉移及孤立腫瘤細胞。采用免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)聯合熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，FISH)技術檢測定乳腺癌雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)表達。

2 結果

2.1 單因素分析結果乳腺癌受體表達、SNL陽性數量、乳腺癌脈管侵犯與SLN陽性乳腺癌患者NSLN轉移存在關聯。見表1。

2.2 多因素logistic回歸分析將上述差異有統計學意義的變量納入多因素logistic回歸模型分析發現，HR(-)/ HER(+)、SNL陽性數量≥3個、乳腺癌脈管侵犯是SLN陽性乳腺癌NSLN轉移的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 SLN陽性乳腺癌NSLN轉移的多因素logistic回歸分析

2.3 預測模型的ROC曲線分析以預測值作為檢驗變量，術中或術后病理診斷結果為金標準，繪制受試者工作特征曲線發現，乳腺癌受體表達的ROC曲線下面積AUC為0.578(95%CI： 0.426～0.623)，SLN陽性數量的ROC曲線下面積AUC為0.592(95%CI： 0.495～0.598)，乳腺癌脈管侵犯ROC曲線下面積AUC為0.581(95%CI： 0.406～0.701)，乳腺癌受體表達+SLN陽性數量+乳腺癌脈管侵犯的聯合ROC曲線下面積AUC為0.725(95%CI： 0.751～0.921)。

3 討論

乳腺癌主要治療措施包括內分泌治療、放化療及手術切除，其中手術切除依舊是最主要的治療方法，術前準確評估腋窩淋巴結狀態有助于優化治療方案。腋窩淋巴結清掃(axillary lymph node dissection，ALND)是乳腺癌外科治療的重要部分，也是前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)陽性乳腺癌的標準治療方案[6-7]。最新的隨機對照試驗研究(randomized controlled trials，RCT)對SLN陽性乳腺癌患者均應實施ALND提出了質疑，這些研究確認了前哨淋巴結活檢術(sentinel lymph node biopsy，SLNB)陰性乳腺癌患者無病生存期(disease-free survival，DFS)和總生存期(overall survival，OS)與接受ALND的患者無顯著差異，即這些乳腺癌患者并未從ALND獲益，甚至未改善總體生存率，但極大地增加了ALND并發癥的發生風險[8-9]。RCT試驗結果可能并非適用于所有SLN陽性乳腺癌患者，但其指出了乳腺癌SLN陽性對于預測NSLN轉移風險具有重要意義。如果準確篩選出NSLN低風險患者，則能夠避免ALND過度治療，減少上肢淋巴回流障礙、淋巴結水腫等嚴重手術并發癥[10]。本研究中33.2%SLN乳腺癌患者發生NSLN轉移，這與國內外其他研究結果基本一致。本研究進一步通過篩選潛在變量并納入多因素logistic回歸模型分析發現，HR(-)/ HER(+)、前哨淋巴結陽性數量≥3個、乳腺癌脈管侵犯是SLN陽性乳腺癌患者NSLN轉移的獨立危險因素。研究顯示，脈管侵犯是NSLN轉移的重要風險因素，建議對于存在脈管侵犯的乳腺癌患者盡早接受外科治療、新輔助化療及ALND。而眾所周知，SLN陽性個數是NSLN轉移的重要風險因素，腫瘤細胞在淋巴結中的分布存在差異，多個淋巴結中不同腫瘤細胞簇可以增加轉移風險[11]。本研究發現，HR(-)/ HER(+)表達患者NSLN轉移風險最高，而HER(-)表達患者轉移風險并未進一步增加，這提示HER表達陽性可能預示轉移風險增加。本研究作為單中心、回顧性分析存在一定局限性：入選患者樣本量偏少，可能存在選擇偏倚，需要進一步設計前瞻性研究加以證實。

綜上所述，乳腺癌受體表達、前哨淋巴結陽性數量、乳腺癌脈管侵犯對預測SLN陽性乳腺癌患者腋窩NSLN轉移有一定價值，三者聯合檢測預測SLN陽性乳腺癌患者腋窩NSLN轉移風險的診斷效能最高。