基于血常規及CA125指標的卵巢腫瘤患者惡性風險預測模型構建

俞 霄 沈群弟

紹興市第七人民醫院檢驗科，312000 浙江 紹興

卵巢癌是女性癌癥死亡的主要原因之一。卵巢癌的早期診斷有一定局限，患者確診時大多數已處于晚期，多數患者在2年內復發，而5年生存率低于50%[1]。 CA125是卵巢癌應用較為廣泛的腫瘤標志物，但早期卵巢癌中CA125水平可能不會升高，某些良性卵巢腫瘤CA125水平可有升高，因此CA125作為判斷卵巢腫瘤良惡性的指標存在一定局限[2]。近來有研究發現外周血中性粒細胞/淋巴細胞比率(neutro phil to lymphocyte ratio, NLR)及血小板/淋巴細胞比率(platelet to lymphocyte ratio, PLR)升高與癌癥的預后等密切相關[3-4]，并有研究表明NLR 及PLR 可作為卵巢腫瘤血清生物學指標，有效辨別卵巢腫瘤良惡性[5]。然而目前能直接簡單結合上述指標對卵巢腫瘤惡性風險進行預測的研究尚不多。因此，本研究通過回顧性分析某醫院婦產科卵巢腫瘤手術患者的相關臨床資料，分析相關指標因素，構建預測卵巢腫瘤惡性風險的列線圖預測模型，為卵巢腫瘤患者的病情診斷、治療及預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

回顧性分析2015年1 月至2019年1月期間某院婦產科行卵巢腫瘤手術患者的臨床資料。納入標準：(1)年滿18周歲；(2)術前1 周內血常規、CA125數據完整；(3)術后病理診斷明確良惡性。排除標準：(1)術前合并急性感染性疾病、自身免疫性疾病、血液系統疾病等；(2)1個月內有輸血史；(3)術前使用抗生素；(4)臨床資料不完整。

1.2 研究方法

收集患者入院時的一般臨床資料，包括年齡、血常規、CA125等指標，以及術后病理結果等。血常規及CA125測定均為術前1周內抽取外周靜脈血5 mL檢查。NLR及PLR值通過計算血常規中性粒細胞與淋巴細胞比值、血小板與淋巴細胞比值獲得。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料

收集卵巢腫瘤手術患者的臨床資料，共有92例符合納入標準，平均年齡(50.76±18.01)歲。依據術后病理，分為卵巢癌組56例，良性卵巢腫瘤組36例。兩組患者的年齡、白細胞計數(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板計數(platelet，PLT)差異無統計學意義(P>0.05)；卵巢癌組CA125、NLR及PLR高于良性卵巢腫瘤組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 卵巢腫瘤惡性風險的二元logistic回歸分析

將2組比較有統計學差異的指標(CA125、NLR及PLR)納入多因素分析。以是否為卵巢癌為因變量(卵巢癌= 1，良性卵巢腫瘤= 0)，以上述所選出的指標為自變量，進行二元logistic回歸分析。結果表明，NLR、PLR為卵巢癌的危險因素(OR>1,P<0.05)。見表2。

表2 卵巢腫瘤惡性風險的多因素logistic回歸分析

2.3 卵巢腫瘤惡性風險列線圖的建立

將CA125、NLR及PLR定為預測因素，是否卵巢癌為臨床結局，建立卵巢腫瘤惡性風險列線圖。見圖1。每個變量對應上方評分標尺的得分(points)，總分(total point)范圍為0～180分，總分對應在卵巢癌風險軸上的數值即為卵巢腫瘤惡性風險，總分越高，卵巢腫瘤惡性的風險越高。

圖1 卵巢腫瘤惡性風險列線圖

2.4 卵巢腫瘤惡性風險的ROC曲線

根據卵巢腫瘤惡性風險分別與CA125、NLR、PLR及聯合預測的比較，繪制ROC 曲線，計算曲線下面積(area under curve，AUC)，AUC的取值范圍在0.5和1之間，AUC越接近1.0，表明診斷準確性越高。CA125、NLR、PLR及聯合預測卵巢腫瘤惡性風險對應的AUC分別為0.813、0.924、0.954及0.983(P<0.05)，聯合預測模型 AUC為0.983，故認為該模型準確性尚可。見圖2。CA125最佳截斷值為53.6，靈敏度為0.661，特異度為0.861。NLR最佳截斷值為4.34，靈敏度為0.857，特異度為0.889。PLR最佳截斷值為139，靈敏度為0.875，特異度為0.972。聯合預測最有診斷價值，聯合預測因子的計算公式為CA125+(1.491/0.099)×NLR+(0.103/0.099)×PLR，聯合預測最佳截斷值為260.5，靈敏度為0.964，特異度為1。

圖2 CA125、NLR、PLR以及聯合預測卵巢腫瘤惡性風險的ROC曲線

2.5 卵巢腫瘤惡性風險列線圖的評價

對卵巢腫瘤惡性風險列線圖進行一致性評價，calibration曲線中x軸代表卵巢腫瘤惡性風險(predicted probability)，y軸代表實際發生的卵巢癌(actual diagnosed)，對角虛線表示理想預測模型(ideal)，實線表示實際的預測能力(bias-corrected)，越接近對角線表示與理想模型越一致，預測能力越好。列線圖預測模型實際的預測能力曲線在對角虛線下方，對卵巢腫瘤惡性風險有一定的高估偏差。 calibration曲線顯示如果模型的預測值越大，卵巢腫瘤惡性風險發生概率越大，并且高估的偏差越小。見圖3。

圖3 卵巢腫瘤惡性風險列線圖的一致性評價

3 討論

目前卵巢癌的主要輔助檢查方法包括血清CA125以及影像學檢查。目前有關卵巢癌相關血清標志物的研究發展迅速，但這些新型卵巢癌血清標志物的研究并不成熟，難以作為常規臨床檢驗項目進行臨床應用[6-8]。因此，簡單、快速、有效地尋找預測卵巢腫瘤患者卵巢癌風險的影響因素，給予早期風險評估是臨床的關注重點。

本研究對比卵巢癌組與良性卵巢腫瘤組，卵巢癌組CA125、NLR及PLR高于良性卵巢腫瘤組。將相關指標納入多因素分析，logistic回歸分析表明，NLR及PLR為卵巢癌的獨立危險因素。炎癥反應在卵巢癌的發生發展中作用明顯，C-反應蛋白與卵巢癌預后不良有關，NLR是可以作為卵巢癌患者預后指標，同時NLR 作為預測腫瘤良惡性的指標也越來越受到關注[9-10]。本研究中，卵巢癌組NLR高于良性卵巢腫瘤組，與既往研究相符。有研究顯示血小板可以促進卵巢癌細胞的生長，外周血中血小板計數升高與晚期卵巢癌密切相關，PLR與卵巢癌預后相關，可以作為卵巢癌診斷的篩選工具[11-12]。本研究亦發現，與良性卵巢腫瘤組相比，卵巢癌組PLR高于良性卵巢腫瘤組。

列線圖預測模型依據篩選出的相關指標，各指標占有不同分值，最后得出所有指標的總分，獲得風險預測值，直觀地評估指標診斷的準確度，目前得到廣泛應用[13-16]。本研究回顧性分析利用基層醫院數據建立了卵巢腫瘤患者卵巢癌風險列線圖預測模型，CA125、NLR、PLR預測卵巢腫瘤惡性風險對應的AUC分別為0.832、0.924、0.954，模型聯合預測風險AUC為0.983，利用模型結合3項指標，預測準確更高。calibration曲線對列線圖一致性進行評價，列線圖預測模型實際的預測能力曲線在對角虛線下方，對卵巢腫瘤惡性風險有一定的高估偏差；但calibration曲線顯示如果模型的預測值越大，卵巢腫瘤惡性風險發生概率越大，并且高估的偏差越小。這表明了模型一致性尚可，特別是對高風險的卵巢腫瘤患者意義尤為明顯，高估的偏差可能與樣本量偏少、納入的影響因素不多有關。本模型主要指標僅涉及簡單的血常規及CA125指標，基層醫院已經基本普及推廣，對卵巢腫瘤患者卵巢癌風險快速有效評判、診斷有一定的價值。

綜上所述，NLR升高及PLR升高是卵巢腫瘤患者惡性風險的獨立危險因素，基于CA125、NLR及PLR指標建立的卵巢腫瘤患者惡性風險列線圖預測模型準確性尚可，對醫務人員快速簡單地進行卵巢癌風險判定具有一定的價值。但由于本研究為單中心病例、樣本量偏少、納入的影響因素有限，可進一步通過多中心、大樣本的數據進行驗證。