中性粒細胞與淋巴細胞比值和預后營養指數評估中晚期胰腺癌預后的應用分析

陳海峰 洪國標

2019年國家癌癥中心發布的中國最新癌癥報告指出，胰腺癌新發病例占所有癌癥患者的2.4%，占癌癥死亡總人數的3.6%［1］。胰腺癌發病隱匿，就診時多為晚期，已喪失手術機會，5年生存率低于5%，并且缺乏敏感的早期診斷方法。研究報道，中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）可用于評估惡性腫瘤的預后及療效［2-4］。而機體的營養狀況與腫瘤的發生發展緊密相關［5］，預后營養指數（PNI）是基于白蛋白和淋巴細胞計數的參數，與多種惡性腫瘤的預后相關［6-8］。目前，NLR、PNI用于中晚期胰腺癌的生存預測及評估尚缺乏明確共識。本研究主要探討NLR、PNI水平對中晚期胰腺癌患者生存的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2013年1月至2017年1月于本院首次確診的中晚期胰腺癌患者70例。（1）納入標準：經病理或細胞學檢查確診為胰腺導管腺癌；按照美國癌癥聯合委員會（AJCC）胰腺癌分期標準（第7版），為Ⅲ期或Ⅳ期，無手術指征；可定期進行隨訪和復診，患者依從性好。（2）排除標準：合并其他惡性腫瘤者；合并嚴重的心、肺、胃腸道、腎、血液、神經、免疫等系統疾病者；伴有嚴重精神性疾病者；智力障礙的患者。

1.2 研究方法 入院時收集患者的性別、年齡、酗酒、腫瘤部位、臨床分期、分化程度、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分、體重、白蛋白、白細胞、淋巴細胞、治療措施等臨床資料，確診前均行腹部超聲、胸腹部CT、顱腦MRI等檢查，此后每3個月復查一次。通過電子病歷系統、電話等方法定期對所有患者進行隨訪，詳細記錄隨訪信息，隨訪至2019年8月。分析NLR、PNI水平與不同臨床病理特征的關系，采用Kaplan-Meier法繪制患者生存曲線，進行單因素和Cox比例風險回歸模型多因素分析患者NLR、PNI水平和總生存期（OS）的關系。

1.3 觀察指標 （1）NRL、PNI與臨床病理特征的關系；（2）NRL、PNI最佳臨界值；（3）NRL、PNI與OS的關系。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件。計數資料以n表示，采用χ2檢驗或方差分析；計量資料符合正態分布，以（±s）表示；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，將約登指數（敏感度+特異度-1）最大值時所對應的數值作為截斷值分組；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；采用Log-rank檢驗比較組間生存差異，多因素生存分析采用Cox比例風險模型。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NRL、PNI與臨床病理特征的關系 70例中晚期胰腺癌患者的NLR值為（5.05±2.04），與分化程度、腫瘤分期、ECOG評分、治療措施均有關（P<0.05），與性別、年齡、酗酒、腫瘤部位、體重減輕均無關（P>0.05）。PNI值為（39.56±4.19），與患者的年齡、體重減輕、ECOG評分、治療措施均有關（P<0.05），與性別、分化程度、酗酒、腫瘤分期、腫瘤部位均無關（P>0.05）。見表1。

表1 NRL、PNI與患者臨床病理特征的關系

2.2 NRL、PNI最佳臨界值確定 NLR的ROC曲線下面積（AUC）為0.769，95%可信區間為0.678～0.860。見圖1。PNI的ROC曲線下面積（AUC）為0.821，95%可信區間為0.742～0.901。見圖2。取敏感性、特異性相加最大值為最佳臨界值。NLR最佳臨界值為4.205，敏感性為64.3%，特異性為90.0%。PNI最佳臨界值為40.650，敏感性為90.3%，特異性為65.70%。

圖1 NLR診斷胰腺癌的ROC曲線

圖2 PNI診斷胰腺癌的ROC曲線

2.3 NRL、PNI與患者預后的關系 根據NLR最佳臨界值4.205，將患者分為高NLR組（NLR≥4.205）和低NLR組（NLR<4.205）。根據PNI最佳臨界值40.650，將患者分為高PNI組（PNI≥40.65）和低PNI組（PNI<40.65）。整體中位生存時間為9.5個月。高NLR組和低NLR組患者的中位生存時間分別為8個月和11.6個月，見圖3。高PNI組和低PNI組患者的中位生存時間分別為10.9個月和7.0個月，見圖4。差異均有統計學意義（P<0.05）。采用Log-rank檢驗單因素分析顯示，分化程度、腫瘤分期、ECOG評分、NLR、PNI、治療措施均與中晚期胰腺癌者的預后有關（P<0.05），見表2。多因素分析顯示，腫瘤分期、NLR、PNI、治療措施為影響中晚期胰腺癌患者預后的獨立因素（P<0.05），見表3。

圖3 高NLR組和低NLR組胰腺癌患者的生存曲線

圖4 高PNI組和低PNI組胰腺癌患者的生存曲線

表2 70例胰腺癌患者預后影響因素的單因素分析

表3 70例胰腺癌患者預后影響因素的Cox多因素分析

3 討論

腫瘤的發生發展與長期慢性炎癥密切相關，C反應蛋白、白細胞計數等指標水平伴隨著腫瘤進展而逐漸升高，提示預后不佳。NLR升高會抑制NK細胞活性，淋巴細胞減少，從而降低腫瘤對免疫系統的應答，增加腫瘤復發風險，同時中性粒細胞升高會導致腫瘤細胞生長微環境的炎性介質及細胞活素增多，還能分泌血管內皮生長因子，促進腫瘤血管生成［9］。HUANG等［2］研究表明，治療前較高的NLR水平與較差的總體生存率和較短的無進展生存期相關，可作為卵巢癌患者預后不良的預測因素。CHEN等［4］的一項惡性胸膜間皮瘤薈萃分析顯示，升高的NLR與較差的OS相關（HR=1.48，95%CI=1.16～1.89，P<0.001），NLR升高可能是惡性胸膜間皮瘤患者的潛在預后因素，并且可能與組織學相關聯，作為對患者進行分層的有效臨床指標。然而，NLR用于胰腺癌患者預后的預測作用證據相對較少。ZHOU等［10］對43項胰腺癌隊列研究的37篇論文進行薈萃分析，發現低NLR患者的OS更長；亞組分析顯示，低NLR與較長的DFS顯著相關；此外，低NLR患者的腫瘤大小明顯較小，分化程度更高。低NLR是胰腺癌患者OS和DFS的良好預測指標。本研究回顧性分析70例中晚期胰腺癌患者的臨床資料，發現NLR可作為中晚期胰腺癌患者預后的獨立預測因素，這與ZHOU等的研究結果基本一致。

腫瘤快速生長除了降低患者對免疫系統的應答外，機體的營養狀態也是重要影響因素，營養不良不僅會降低患者的生活質量、提高死亡率，還會延長住院時間、增加術后并發癥、縮短生存時間。近年來，PNI被廣泛應用于不同惡性腫瘤患者的營養狀況及預后評估。張佳奇等［11］回顧性分析172例接受同步放化療的LSSCLC患者的臨床資料，發現治療前和同步放化療期間患者的營養狀態變化與預后明顯相關，治療前營養狀態較好的患者預后較好。AKGüL等［7］對637例根治性切除術后肝內膽管癌患者進行薈萃分析，發現PNI<40的患者更容易患有多灶性疾病，術前低PNI與更積極的ICC表型相關，PNI≥40的患者OS優于PNI<40的患者。HUA等［8］對380例接受乳房切除術的T1-2N1乳腺癌患者進行研究，發現PNI高的患者OS明顯優于PNI低的患者，接受放射治療的亞組分析顯示PNI高的患者OS明顯優于PNI低的患者，而在PNI較低的患者中接受放射治療的患者OS較未接受放射治療患者差。然而，PNI用于胰腺癌預測的研究較少，尚無統一共識。GENG等［12］對321例局部晚期或轉移性胰導管腺癌進行回顧性分析，結果表明低PNI與晚期胰腺癌患者的OS短顯著相關，多變量分析確定PNI是OS的獨立預后因素，且PNI與NLR、PLR呈正相關，與LMR呈負相關，PNI低的患者表現出高水平的TNF-α，說明PNI與全身炎癥反應相關，可用于中晚期胰腺癌的生存預測。本研究同樣發現PNI可作為預后的獨立預測因素。

綜上，NLR、PNI可作為預測中晚期胰腺癌預后的指標，且獲取簡便、無侵入性、可操作性強，還可全程動態監測，有助于病情監測及預后研判。但NLR、PNI受干擾因素較多，還需更大樣本的數據支持。