伴小腦萎縮的線粒體腦肌病MELAS一例

張忠勝?石喆

【摘要】線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS）是一種少見的遺傳性疾病，可累及機體多系統。該病主要臨床表現為頭痛、癲癇、耳聾、皮質盲及認知功能下降等。MELAS呈卒中樣發作，臨床易誤診為腦梗死及腦炎，目前尚缺乏特效治療方法。該文報道1例33歲女性MELAS 患者，其以突發頭痛、視物不清為首發癥狀，伴有不完全感覺性失語、聽力下降、不能耐受疲勞，急診顱腦CT顯示雙側小腦半球萎縮，入院后經外周血基因檢查明確MELAS診斷，予輔酶Q10膠囊、艾地苯醌及維生素E治療。患者病情好轉后出院，隨訪3個月病情穩定。該病例提示臨床醫師應提高對MELAS的認識，注意鑒別診斷，避免漏診或誤診。

【關鍵詞】線粒體腦肌病;小腦萎縮;卒中樣發作;病例報告

MELAS syndrome complicated with cerebellar atrophy： a case report Zhang Zhongsheng， Shi Zhe. Department of Neurology， the 6th Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University （Qingyuan Peoples Hospital）， Qingyuan 511518， China Corresponding author， Shi Zhe， E-mail： 15580791949@ 163. com

【Abstract】Mitochondrial encephalomyopathy， lactic acidosis and stroke-like episodes （MELAS） is a rare hereditary disease， which can involve with multiple systems. The main clinical manifestations of MELAS consist of headache， epilepsy， deafness， cortical blindness and cognitive decline， etc. MELAS presents with a stroke-like episode， which is easily misdiagnosed as cerebral infarction and encephalitis. No specific treatment has been available at present. In this article， one 33-year-old female with MELAS was reported， presenting with sudden headache and blurred vision as the first symptoms， accompanied by incomplete sensory aphasia， hearing loss， and intolerance of fatigue， etc. Emergency brain CT scan showed bilateral cerebellar atrophy. The diagnosis of MELAS was confirmed by peripheral blood genetic examination. Coenzyme Q10 capsules， idebenone tablets and vitamin E were given. The patient was discharged after improvement of the disease and remained physically stable after 3 months of follow-up. This case prompts that doctors should deepen the understanding of MELAS， pay attention to differential diagnosis and avoid missed diagnosis or misdiagnosis.

【Key words】Mitochondrial encephalomyopathy;Cerebellar atrophy;Stroke-like episode;Case report

線粒體腦肌病是一種由線粒體DNA或核DNA缺陷導致線粒體結構和功能障礙，使肌纖維和腦神經細胞ATP生成不足而引起的肌肉和（或）腦的病變。本病有多種類型，其中以Pavlakis等[1]在1984年首次描述的線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作（MELAS）為最多見。MELAS臨床表現多樣，缺乏特異性。現報道我院收治的伴小腦萎縮的成人MELAS綜合征1例，旨在提高臨床醫師對該病的認識，減少誤診誤治。

病例資料

一、主訴與病史

患者女，33歲。因頭痛3 d、視物不清2 d于2020年4月5日入我院。患者于入院前3 d無明顯誘因出現頭痛，為左側顳枕部持續性脹痛。入院2 d前開始出現視物不清，伴精神煩躁、反應遲鈍。于當地診所接受止痛、補液等對癥處理后病情無明顯好轉，遂來我院。急診顱腦CT：①左側顳枕葉低密度影;②雙側小腦萎縮。腦MRI：①左側頂枕顳葉大片異常信號，擴散加權成像（DWI）病灶彌散受限;②雙側小腦半球萎縮。磁共振血管造影（MRA）：左側大腦中動脈、大腦后動脈遠段分支增多（圖1A ～ D）。急診以“頭痛、視物不清查因：腦炎？”收入院。患者起病以來無發熱、抽搐，進食少，睡眠減少。否認有頭痛史，否認有高血壓、糖尿病、心臟病史。自幼不能耐受體力活動，有反應稍遲鈍及可疑聽力下降，但從未接受診治。高中文化。父母健在，母親有“糖尿病”史，姐姐有“頭痛”史。已婚，育有一女，配偶及女兒身體健康。

二、入院體格檢查、實驗室及輔助檢查

體格檢查：生命體征正常，身高155 cm，體質量40 kg。心、肺、腹未見異常。神經系統檢查：意識模糊，反應遲鈍，不完全感覺性失語。雙側瞳孔圓形等大，瞳孔直徑3.0 mm，對光反射靈敏，雙眼球各向運動正常，雙側額紋、鼻唇溝對稱，伸舌居中。四肢肌力5級，肌張力正常，四肢腱反射對稱（++），感覺系統、共濟運動查體不能配合，雙側病理征（-），腦膜刺激征（-）。

實驗室及輔助檢查：血、尿、大便常規及肝腎功能、電解質、血氨、梅毒+HIV抗體、血糖均無異常，心電圖、X線胸片以及心、腹、泌尿系統超聲檢查均無異常。2次血乳酸檢測分別為0.8、1.2 mmol/L（我院正常參考值0 ～ 2 mmol/L）。肌酸激酶373 U/L（50 ～ 310 U/L）、CK-MB 137 U/L（0 ～ 24 U/L），乳酸脫氫酶353 U/L（120 ～ 250 U/L）。肌鈣蛋白正常。甲狀腺功能正常。甲狀腺球蛋白抗體466.9 IU/ml（0 ～ 115 IU/ml）、甲狀腺過氧化物酶抗體414.2 IU/ml（0 ～ 34 IU/ml）。甲狀腺超聲：甲狀腺回聲異常，雙葉實性結節，部分鈣化，考慮結節性甲狀腺腫。腰椎穿刺檢查：壓力150 mm H2O（1 mm H2O = 0.0098 kPa），無色透明。腦脊液常規與生化檢查：白細胞3×106/L、總蛋白 0.28 g/L、葡萄糖4.64 mmol/L、氯117 mmol/L。單純皰疹病毒PCR DNA（-），腦脊液病原體宏基因組二代測序（-），血液及腦脊液自身免疫性腦炎抗體（-）。4月9日完善腦MRI增強掃描+磁共振波譜成像：左側頂枕顳葉大片異常信號影，較前進展，增強掃描未見強化（圖1E ～ H）。當日因患者躁動，磁共振波譜成像未能完成，后拒絕再次檢查。結合患者既往有活動后易疲勞、聽力減退、反應稍遲鈍，肌酶明顯增高，影像學提示雙側小腦明顯萎縮，腦MRI示左側顳枕葉皮質及皮質下病變，定位于腦和肌肉。結合本次卒中樣發作，有頭痛，精神狀態改變，視野改變，診斷考慮MELAS可能性大。因患者不能配合行聽力測定、肌電圖檢查，不同意行腦磁共振波譜檢查及肌肉活組織檢查，故聯系廣州金域公司行外周血線粒體腦肌病基因測序。

三、診治過程

患者入院后予輔酶Q10膠囊20 mg、每日3次，艾地苯醌30 mg、每日3次，維生素E 50 mg、每日3次，三磷酸腺苷二鈉20 mg、每日3次，并予高碳水化合物、高蛋白營養支持等治療。治療1周后患者頭痛緩解，視物改善，病情好轉出院，出院后繼續服用輔酶Q10膠囊及艾地苯醌。1個月后基因檢測結果報告：線粒體DNA3243位點發生突變，m.3243A > G，突變比例36%，最終確診為MELAS。患者出院3個月后復診，病情明顯改善，神志清晰，對答切題，視物清晰，無頭痛，無新發癥狀，簡易精神狀態評價量表（MMSE）評分20分。7月2日復查腦MRI：左側側腦室后角擴大，周圍腦組織萎縮、膠質增生（圖1I ～ L）。純音電測聽提示雙耳輕度感音性耳聾。

討論

線粒體廣泛存在于人體細胞內，是人體能量的主要來源，線粒體基因或細胞核基因突變導致線粒體結構和功能異常的疾病，稱為線粒體病。累及骨骼肌時，稱為線粒體肌病;如同時累及肌肉和中樞神經，則稱為線粒體腦肌病。線粒體腦肌病主要由線粒體DNA基因突變所致，少數是核DNA突變，MELAS是線粒體腦肌病中最常見的類型，各年齡段均可發病，兒童、青少年發病多見，也見于中年或中老年[2]。MELAS以卒中樣發作和乳酸酸中毒為臨床特征，多為母系遺傳，大多數患者有家族史，臨床表現多種多樣，以卒中樣發作、癲癇發作、認知與精神障礙、高乳酸血癥、肌肉疲勞無力為主要表現，部分患者還有感音神經性耳聾、胃腸功能障礙、周圍神經病、身材矮小、弓形足、發際線低等表現[3]。

本例為青年女性，急性起病，表現為頭痛、視物模糊、失語，結合腦MRI表現，需要與急性腦梗死、單純皰疹病毒性腦炎及自身免疫性腦炎鑒別。本病例無腦血管病常見危險因素，左側顳枕葉病灶跨越左側大腦中動脈及大腦后動脈分布區，與動脈分布區不一致，不支持腦梗死。有報道示線粒體腦病患者急性期病灶區對應的腦血管反而會可逆性擴張、局部腦血流量增加，發作期病變區域可呈高灌注[4-5]。本例患者MRA示病灶區對應的左側大腦中動脈、大腦后動脈遠端分支較對側增多，與既往研究報道一致。MELAS易被誤診為單純皰疹病毒性腦炎[6-7]。單純皰疹病毒性腦炎主要累及顳葉、額葉底部、島葉皮質及扣帶回，臨床表現以頭痛、發熱、精神異常、癲癇發作為特征，該患者在病程中無發熱、癲癇發作，腦脊液病原體宏基因組二代測序（-），不支持單純皰疹病毒性腦炎的診斷。此外，結合患者臨床治療經過及自身免疫性腦炎抗體（-），也不支持自身免疫性腦炎的診斷。

MELAS患者可合并小腦萎縮，本例患者雙側小腦明顯萎縮，但平時并無頭暈、言語不清、步態異常及共濟失調表現，考慮小腦萎縮為長期慢性病程所致，患者已耐受，但為何僅有小腦萎縮尚需進一步研究[8-9]。頭痛是MELAS的常見表現，部分患者也可伴有糖尿病。本例患者母親有“糖尿病”史，姐姐有“頭痛”史，不排除患者母親及姐姐也可能是線粒體肌病患者。

磁共振波譜對診斷MELAS有一定特異性，因線粒體功能障礙引起細胞組織能量缺乏、缺氧而產生乳酸，故磁共振波譜發現乳酸峰為本病的特征性表現[10]。本例患者有急性期發病時、疾病進展及慢性期的腦MRI表現資料，但遺憾的是缺少磁共振波譜資料。

綜上所述，MELAS表現多樣，對于疑診患者，發現線粒體DNA或核DNA基因致病變異和（或）肌肉活組織檢查發現線粒體肌病的典型病理改變是診斷MELAS的“金標準”[3]。本例患者進行了基因檢測故能確診。目前針對MELAS尚缺乏特效治療，現行療法主要是建立代謝旁路，以增加機體ATP產生為目的，治療方面以改善線粒體功能的“雞尾酒”療法為主。

參考文獻

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[9] 李曉春.4例線粒體腦肌病并高乳酸血癥與卒中樣發作的臨床特征分析.中國卒中雜志，2018，13（10）：1095-1098.

[10] Ko A， Lee YM. Magnetic resonance spectroscopy in leigh-MELAS overlap syndrome. World J Pediatr， 2019， 15（3）：306-308.

（收稿日期：2020-12-22）

（本文編輯：洪悅民）