沙庫巴曲纈沙坦鈉聯合新活素治療急性左心衰竭的療效

羅方林，官素英，吳國祥

(福建醫科大學附屬南平市第一醫院 心內一區，福建 南平 353000)

急性左心衰竭(acute left heart failure, ALHF)是一種由心臟病變引發的心內科常見疾病[1]，誘發因素通常為血容量增加、過度體力消耗及感染等，該病可導致患者肺毛細血管壓力急劇上升、心排出量下降以及心臟收縮功能減退，早期治療不當可能會引起急性肺水腫、肺淤血等，甚至導致呼吸衰竭、心源性休克，影響患者的生命安全。以往常在“強心、利尿、擴血管”基本治療策略基礎上應用沙庫巴曲纈沙坦鈉輔治ALHF患者[2]，能夠緩解患者的冠狀動脈痙攣，改善其心肌代謝，但遠期療效仍較差。為改善上述現狀，我院近期聯合新活素(凍干重組人腦利鈉肽)治療該病，新活素是一種基于DNA重組技術進行合成的凍干重組人腦利鈉肽藥物[3]，能夠有效減輕患者的心力衰竭癥狀，改善其血流動力學，避免其受到氧化應激的影響。由于臨床有關于ALHF患者聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉、新活素的效果研究較少，將研究報道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018年6月至2020年10月南平市第一醫院收診的ALHF患者112例，采用隨機數字表法區別其為實驗組(56例)，對照組(56例)。實驗組，女21例，男35例，年齡42～84歲，平均(61.71±8.52)歲；致病原因：26例陳舊性心肌梗死慢性心功能不全急性發作，22例急性心肌梗死致ALHF，8例其他疾病致ALHF。對照組，女20例，男36例，年齡44～81歲，平均(61.94±8.46)歲；致病原因：27例陳舊性心肌梗死慢性心功能不全急性發作，21例急性心肌梗死致ALHF，8例其他疾病致ALHF。兩組差異無統計學意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2診斷標準 (1)符合第二十九屆長城國際心臟病學會議發布《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018版)》[4]中有關于ALHF的標準。(2)經血氣分析檢測及相關癥狀體征確診，存在夜間陣發性呼吸困難、心慌、胸悶等癥狀，且有左心室增大、肺底部細濕性啰音等體征。

1.3納入標準 (1)112例患者均由倫理委員會審核通過(202102131)，且已完成知情同意書的簽署流程；(2)參考紐約心臟病協會心功能分級標準，均為心功能Ⅲ～Ⅳ級者；(3)對試驗藥物無禁忌證者；(4)臨床資料完整。

1.4排除標準 (1)伴有惡性腫瘤、血液系統類疾病者；(2)多器官功能衰竭者；(3)近3個月接受過外傷手術或抗炎抗感染治療者；(4)合并肺、神經源性呼吸困難者。

1.5脫落與剔除標準 (1)用藥期間出現嚴重并發疾病或不良事件者；(2)主動撤回知情同意書者。

1.6治療方法 兩組患者入院后予以抗血小板、利尿、擴血管、血管緊張素轉化酶抑制劑等常規藥物治療，若患者合并高血壓，還需輔以降壓治療。對照組采用沙庫巴曲纈沙坦鈉，方法：予以患者沙庫巴曲纈沙坦鈉(北京諾華制藥有限公司)口服治療，每日2次，單次50 mg，療程2周。實驗組在上述基礎上聯合新活素，具體方法為予以患者新活素(成都諾迪康生物制藥有限公司)靜脈滴注治療，首先以1.5 μg/kg的劑量進行靜脈沖擊，隨后以每分鐘0.0075 μg/kg的速度進行滴注治療，持續24 h。

1.7療效標準[5]肺水腫、雙肺濕啰音等癥狀基本消失，心功能改善2級，氧化應激明顯減輕，為顯效；肺水腫、雙肺濕啰音等癥狀緩解，心功能改善1級，氧化應激減輕，為進步；肺水腫、雙肺濕啰音等癥狀無緩解趨勢，氧化應激嚴重，為無效。總有效率=(進步+顯效)/總例數×100%。

1.8觀察指標 兩組用藥2周后的總有效率、心率、血漿N末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、左心室射血分數(left ventricular ejection fractions, LVEF)水平，以及比較其丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平。心率監測儀(潁上力程儀器設備有限公司)用于心率的檢測；肝素抗凝血漿抽取完成，采用免疫定量分析儀(南京基蛋生物科技股份有限公司)及配套試劑(免疫層析法)用于NT-proBNP水平的檢測；超聲心動圖用于LVEF的檢測。空腹靜脈血抽取完成，做好血清分離、低溫冷存工作，硫代巴比妥酸法用于MDA水平的檢測；酶速率法用于SOD水平的檢測；比色法用于GSH-Px水平的檢測。

2 結 果

2.1臨床療效比較 實驗組ALHF患者的總有效率，高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2心率、NT-proBNP及LVEF 兩組ALHF患者用藥前心率、NT-proBNP、LVEF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；實驗組ALHF患者用藥后心率、NT-proBNP水平均低于對照組(P<0.05)；而其LVEF水平，則較對照組高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組心率、NT-proBNP及LVEF比較

2.3氧化應激 兩組用藥前MDA、SOD及GSH-Px差異無統計學意義(P>0.05);實驗組用藥后的MDA較對照組降低(P<0.05)；而其SOD、GSH-Px水平較對照組升高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組氧化應激比較

3 討 論

ALHF具有病情危重、病死率高等特點[6]，少數患者經有效治療后會發展為慢性心力衰竭，但仍可能出現反復急性發作的情況，整體生命質量得不到保證。該病發作時患者的腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)會和特異性腦利鈉肽A受體(效應器官)結合，而鳥苷酸環化酶則會與其受體進行偶聯結合，待環一磷酸鳥苷轉化完成，將其作為第二信使對下屬酶信號通路行有效激活，能夠發揮抗心肌重塑、拮抗神經內分泌、利尿排鈉等作用。正常成年人體內均有利尿鈉擴血管系統以及抗利鈉縮血管系統，若其產生心功能不全，由拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(rennin angiotensin aldosterone system, RAAS)主導的抗利鈉縮血管系統與BNP主導的利尿鈉擴血管系統出現的失衡狀況，會對心衰進程產生決定性影響[7]。另外，RAAS系統還會于患者心臟泵血功能減退時被激活，BNP水平也會因應激性分泌增加而相應上升，以對抗該系統產生的心臟負荷與水鈉潴留。但在此期間心功能若再次降低，BNP分泌量則會因難以滿足對抗需求而引發系統失衡，導致患者心力衰竭[8]。

以往針對ALHF患者的上述現狀，常在常規治療基礎上采用沙庫巴曲纈沙坦鈉進行輔治，該藥物是一種由纈沙坦(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)、沙庫巴曲(腦啡肽酶抑制劑)組成的復方制劑[9]，可在酯酶作用下轉化為Ibq657活性分子，能夠通過搶占與利鈉肽結合的位點(在腦啡肽酶蛋白結構)的方式對利鈉肽、腦啡肽的結合進行阻止[10]，可有效擴張患者的血管，促進患者的尿鈉排泄，減低其醛固酮釋放，從而改善其心功能。但單一用藥下患者的BNP水平難以恢復，且無法減輕患者的氧化應激，故整體療效有限。56例ALHF患者僅以沙庫巴曲纈沙坦鈉進行治療的總有效率相對較低，這與李振軍等[11]研究結論相似。新活素是一種可通過外源性腦鈉肽補充方式對縮血管激素過度分泌進行抵抗的藥物[12]，可通過結合利鈉肽B、A兩型受體的方式激活細胞內第二信使環鳥苷酸，降低患者的細胞內Ca2+濃度，擴張患者的血管，松弛患者的平滑肌，進而緩解其肺嵌壓，改善其血流動力學[13]。另外，該藥物還具有拮抗交感神經系統活性興奮性以及RASS系統的作用，可通過抑制縮血管物質合成的方式改善患者的左心室重構，減輕其心室舒張末壓力，改善患者的心功能。聯合用藥組患者的心率明顯更低，而其LVEF水平相對更高。

BNP是一種具有利鈉、利尿、抑制交感活性及減低血管張力等作用的多肽類物質，有報道[14]表示可將該指標是作為心力衰竭治療無創監測指標，具有良好的生物活性，但亦存在體外穩定性差、半衰期短等問題。而與該指標相反的是，NT-proBNP雖生物學活躍性不高，但體外穩定性強，且其半衰期較長，對于心力衰竭的診斷更加有利。本次研究結果中，聯合用藥組的NT-proBNP水平相對更低，提示ALHF患者的心力衰竭癥狀顯著減輕。有研究[15]發現ALHF患者心肌缺血再灌注期間會產生大量氧自由基，引起MDA增多、GSH-Px及SOD大量消耗的情況，故可知上述氧化應激指標均會參與ALHF的發生、發展過程。ALHF患者聯合應用新活素后，其MDA水平會下降，而其SOD、GSH-Px水平會相應上升，且較單一用藥組更為明顯。提示新活素還具有清除氧自由基的作用，可有效避免患者的應激激素生成，保護患者的心肌功能，促使其盡早恢復。

綜上所得，ALHF患者聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉、新活素完成治療，能夠明顯減輕其心衰癥狀，改善其氧化應激水平，整體療效顯著。但本次研究仍存在不足之處，如隨訪時間短、納入病例少等，需進一步進行相關研究，為后續患者的精準治療夯實基礎。