腎小球濾過率對急性缺血性腦卒中病人阿替普酶靜脈溶栓結局的影響

周美寧，代曉杰，張玲如

腦血管疾病的發病率、復發率、致殘率都很高。每年大約有1 500萬人發生腦卒中，在全球范圍內，腦卒中是導致成年人死亡的第二位常見原因，也是致殘的主要原因之一[1]。靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)仍然是急性缺血性腦卒中最有效的治療方法[2]，可明顯改善病人的生活質量，降低死亡率。近年來，慢性腎病和腦血管疾病之間的關系吸引了許多學者的注意。雖然溶栓的禁忌證不包括腎功能障礙，但據文獻記載，腎功能障礙病人使用溶栓治療會增加出血的風險[3]。溶栓治療對于腎功能障礙的腦卒中病人是否安全，目前尚不清楚。本研究通過觀察不同腎小球濾過率急性缺血性腦卒中病人進行阿替普酶靜脈溶栓后的臨床結局，探究阿替普酶靜脈溶栓對此類病人的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017年1月—2019年1月在我院接受阿替普酶靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中病人130例的臨床資料，所有入組病人病歷資料完整，符合研究條件。根據估算的腎小球濾過率 (eGFR)分為3組：≥90 mL/(min·1.73 m2)組(90例)、60～<90 mL/(min·1.73 m2)組(29例)、<60 mL/(min·1.73 m2)組(11例)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①18～80歲；②入院 24 h 內檢測血肌酐水平；③溶栓前經頭顱CT或磁共振(MRI)證實，符合缺血性腦卒中診斷標準；④在我院治療，且在癥狀出現后4.5 h內接受阿替普酶溶栓治療。排除標準：①既往有嚴重頭部外傷史或有腦卒中后遺癥；②合并糖尿病及冠心病；③患有影響肢體功能的疾病；④對阿替普酶過敏；⑤有溶栓禁忌證；⑥未完成3個月隨訪。

1.3 方法

1.3.1 資料收集 收集所有入組病人的一般資料，如性別、年齡、 既往史、 發病至接受靜脈溶栓的時間、血液檢測結果等，并收集入院時、溶栓治療后 24 h、出院時的美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分及90 d改良Rankin量表(mRS)評分。

1.3.2 溶栓方法 所有病人均使用阿替普酶靜脈溶栓(阿替普酶均產自德國勃林格殷格翰藥業有限公司，商品名為愛通立)，劑量為 0.6～0.9 mg/kg，最大劑量 90 mg。用法：無菌條件下用注射用水將阿替普酶干粉溶解為1 mg/mL，先將總劑量的10%靜脈推注，其余的阿替普酶持續靜脈輸注1 h。

1.4 觀察指標 ①根據腦血管檢查結果，了解血管再通情況；②比較3組靜脈溶栓治療前、溶栓治療24 h后及出院時的NIHSS評分；③比較發病90 d后3組mRS評分，0～1分為預后良好；④比較3組病人不良反應發生情況，如癥狀性腦出血、早期神經功能惡化及死亡等。

2 結 果

2.1 3組臨床資料比較 3組性別、既往病史、發病到溶栓時間、血液檢查指標、溶栓前 CT 征象、阿替普酶用量、血壓等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。3組年齡比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

2.2 3組溶栓后不良反應比較 <60 mL/(min·1.73 m2)組、60～<90 mL/(min·1.73 m2)組、≥90 mL/(min·1.73 m2)組溶栓后癥狀性腦出血、早期神經功能惡化及死亡風險均呈降低趨勢(P<0.05)。詳見表2。

2.3 3組NIHSS及mRS評分比較 3組溶栓后24 h和出院時 NIHSS評分均較入院時下降，且≥90 mL/(min·1.73 m2)組下降最明顯。<60 mL/(min·1.73 m2)組、60～<90 mL/(min·1.73 m2)組、≥90 mL/(min·1.73 m2)組預后良好率依次升高(P<0.05)。詳見表3。

3 討 論

腦卒中病人中，合并腎功能不全者占14%～16%[4]，缺血性腦卒中合并腎功能不全病人的療效與預后明顯比單獨患有缺血性腦卒中的病人差[5]。靜脈rt-PA溶栓治療是癥狀出現3 h內發生急性缺血性腦卒中的有效方法，可改善神經功能，但會出現顱內出血[6]，而且腎功能不全病人腦出血和全身出血的患病率較高[7]，在關鍵的靜脈溶栓試驗中沒有明確區分腎功能不全與無腎功能不全者，尚不清楚腎功能不全病人是否能夠獲得同樣良好的功能或更差的出血并發癥。在腎功能不全的情況下研究溶栓治療后腦卒中預后是非常必要的。

本研究結果顯示，不同腎小球濾過率的腦卒中病人使用阿替普酶溶栓后，隨著腎臟功能的下降，癥狀性腦出血、早期神經功能惡化及死亡風險增高，且臨床有效率降低。腎臟功能障礙對靜脈血栓溶解效率的影響機制尚不清楚，可能包括以下幾個方面：①與腎功能正常者相比，腎功能障礙病人能產生更多纖維蛋白凝塊[8]。②腎功能障礙與各種腦血管病的發生有關[9]，最終可能會影響梗死灶周圍的血流，進而影響再灌注后的血流再通率[10]。③阿替普酶通過腎臟代謝可能是影響腎功能障礙病人出血風險增高的重要原因之一。這可能涉及血小板-內皮細胞的相互作用和血小板功能障礙的機制[11]。因此，通過阿替普酶溶栓治療后，再灌注損傷和微血管破裂更容易發生在腎功能障礙病人中，但目前沒有研究證實這些假說。目前，國內關于腦卒中合并腎功能障礙病人靜脈溶栓效果的研究較少，一些研究認為腦卒中合并腎功能障礙病人與單純腦卒中病人相比臨床療效相當，且出血風險無明顯增加[12-13]，但研究的分組標準均以eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)為分界線，與本研究分組標準不同，國外部分研究結論也與本研究不同。Agrawal等[14]研究顯示中度腎損傷病人與腎功能正常病人預后不良的風險比較差異無統計學意義(P>0.05)，Power等[15]通過 eGFR 分層研究發現，隨著eGFR的降低，病人死亡率升高，但出血風險無明顯升高趨勢。

本研究存在的局限性：臨床樣本量有限，獲得的結果需要從其他隊列中獲得額外的證據；本研究為回顧性分析，限制了樣本量和調整其他協變量的能力；評估病人是否符合溶栓條件由急診中心醫師和神經科醫生決定，可能導致偏倚。因此，得出結論還需要前瞻性隊列研究來證明。

綜上所述，隨著eGFR的下降，使用阿替普酶靜脈溶栓后的缺血性腦卒中病人癥狀性腦出血、24 h神經功能惡化、7 d神經功能惡化及死亡風險均增高，且 90 d預后良好率降低。目前腎小球濾過率的下降對溶栓結果產生負面影響的機制尚不清楚，需要進一步研究。