中西藥肝損傷臨床及病理特征分析

何婷婷 王麗蘋 任璐彤 崔延飛 柏兆方 郭玉明 宮嫚 王睿林

由藥物和(或)其代謝產物引起的肝損傷即藥物性肝損傷(DILI)[1]，是世界各國的常見非感染性肝病之一。導致肝損傷的藥物可分為化學藥物、生物制劑、中草藥和保健品。廣義的DILI包括所有藥物導致的肝損傷，本研究中為狹義的DILI，特指化學藥物肝損傷。為了進一步明確DILI與中藥肝損傷(HILI)在臨床和病理特征方面的差異，現回顧性分析解放軍總醫院第五醫學中心近6年的住院藥物性肝損傷患者情況，以期為藥物性肝損傷的臨床診治提供幫助。

資料與方法

一、 一般資料

納入2015年1月至2020年12月解放軍總醫院第五醫學中心符合本研究條件的289例住院患者，其中，DILI患者102例，男27例、女75例，平均年齡(47±13)歲；HILI患者187例，男50例、女137例，平均年齡(49±11)歲。

二、診斷標準

(一)診斷標準 參照《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》[2]診斷標準。

(二)臨床分型標準 參照《藥物性肝損傷診治指南》臨床分型標準[1]，①肝細胞損傷型：丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)≥3倍正常值上限(upper limit of normal value，ULN)，且R≥5；②膽汁淤積型：堿性磷酸酶(ALP)≥2×ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

(三) Hy’s法則[2]Hy’s法則是指肝細胞損傷出現轉氨酶和膽紅素升高(ALT>3×ULN同時伴有膽紅素>2×ULN)，通常提示預后不良，容易進展至急性肝衰竭，病死率約為10%或需要接受肝移植。

三、納入標準

①符合基于整合證據鏈的DILI和HILI診斷標準，中西藥聯合用藥情況不屬于本研究范疇；②年齡18～75歲，性別不限；③行肝臟穿刺肝組織病理活檢；④實驗室檢查資料齊全。

四、排除標準

①合并自身免疫性肝病、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、原發性肝癌患者；②合并遺傳、代謝及嚴重的免疫缺陷性疾病患者；③妊娠或哺乳期婦女；④合并嚴重精神疾病、消化道潰瘍及吸毒患者；⑤合并無法控制的糖尿病、高血壓等疾病患者。

五、觀察指標

(一)一般資料 收集各組患者性別、年齡、BMI、過敏史、飲酒史、潛伏期、臨床分型、藥物使用情況、肝穿刺活檢病理信息。

(二)生化、免疫學指標 所有患者入院后次日早晨抽取空腹外周肘靜脈血。使用日本Olympus AU5400全自動生物化學分析檢測血清ALT、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(glutamyl transferase，γ-GT)、總膽紅素(total bilirubin，TBil)、肌酐、尿素水平；采用邁瑞BC-5000全自動血常規分析儀方法檢測嗜酸性粒細胞峰值(eosnophils，EOS)。采用ELISA法檢測自身抗體譜五項(試劑盒購自德國歐蒙醫學實驗診斷有限公司)。

(三)肝活組織檢查 超聲引導下肝穿刺術獲取肝組織病理標本，進行病理學檢測。病理表現包括：肝細胞變性(水樣變性、氣球樣變性、脂肪樣變性、玫瑰花結)、肝細胞壞死(點灶狀壞死、融合灶狀壞死、橋接壞死、肝細胞大片壞死、凋亡小體)、匯管區漿細胞浸潤、匯管區嗜酸性粒細胞浸潤、吞噬色素顆粒的庫普弗細胞、界面炎、肝細胞和(或)膽管內膽汁淤積[3]。

六、統計學方法

結 果

一、各組間患者一般資料、臨床分型、生化指標、免疫學指標比較

HILI組患者ALP、TBil高于DILI組(P<0.05)，差異有統計學意義。其余各指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 DILI、HILI組患者一般資料、臨床分型、生化、免疫學指標比較

二、不同臨床分型患者的各項指標比較

在臨床分型方面，DILI和HILI均以肝細胞損傷型最多見，分別為83例(81.4%)和139例(74.3%)。肝細胞損傷型中HILI組ALT、ALP高于DILI組，差異均有統計學意義(均P<0.05)；混合型中DILI組ALT、ALP、γ-GT、肌酐高于HILI組，差異均有統計學意義(均P<0.05)。其余各指標比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 DILI、HILI組間患者不同臨床分型一般資料、生化、免疫學指標比較

三、符合Hy’s法則的兩組患者臨床特征比較

DILI組、HILI組符合Hy’s法則的病例進行比較，臨床指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 HILI與DILI符合Hy’s法則患者臨床特征比較

四、兩組間患者不同臨床分型中其肝穿刺組織病理比較

與HILI組比較，肝細胞損傷型的DILI在病理上更易出現肝細胞大片壞死、吞噬色素顆粒的庫普弗細胞、肝細胞和(或)膽管內膽汁淤積，差異均有統計學意義(均P<0.05)。其余各指標比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 DILI、HILI組間患者肝穿刺活檢及病理特征比較(例)

五、兩組患者使用可疑損肝藥物情況比較

DILI組中可疑損肝藥物以解熱鎮痛藥12例(11.8%)占據第1位，其次為治療甲狀腺疾病藥物7例(6.9%)，激素6例(5.9%)，降壓藥6例(5.9%)等。導致HILI中藥主要應用于保健37例(19.8%)、皮膚疾病29例(15.5%)、消化系統疾病23例(12.3%)、骨關節疾病22例(11.8%)等。

討 論

由于缺少特異性診斷標志物，藥物性肝損傷仍為排他性診斷。目前國內外常用于藥物性肝損傷診斷的三種方法為：RUCAM量表因果關系評估法、結構化專家意見SEOP法和整合證據鏈法iEC。與前兩種方法相比，iEC是在RUCAM基礎上，通過多方面構建證據鏈，提高藥物性肝損傷診斷和因果關系評價的可信度。該方法也是中華中醫藥學會發布的《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》推薦的因果關系評價法。本研究所有入組病例全部經iEC診斷，DILI和HILI兩組在性別、BMI、過敏史、飲酒史等方面差異無統計學意義[4]，這與羅瓊等[5]研究結果一致。

既往文獻報道，無論是中藥還是西藥導致的DILI均以肝細胞型最多見[6-7]。本研究結果顯示DILI組、HILI組均以肝細胞型多見，DILI組肝細胞型高于HILI組，但兩組臨床分型比較差異無統計學意義。多數患者無明顯癥狀，部分患者可有乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐、黃疸、腹脹等癥狀[8]，少數患者可能會出現過敏表現，肝外器管損傷的表現; 血生化指標改變以轉氨酶及膽紅素升高為主。本研究發現，HILI組患者ALP、TBil高于DILI組，差異有統計學意義。目前，DILI的發生機制是多種因素相互作用的結果，郭榮榮[9]曾對DILI的直接肝損傷機制、特異質性肝損傷機制、線粒體功能損傷、遺傳等方面進行綜述。HILI的機制與脂質過氧化損傷、CYP450酶系代謝異常、線粒體功能失調、鈣離子濃度平衡失調、肝循環障礙、膽汁淤積有關[10]。本研究臨床分型肝細胞損傷型中HILI組ALT、ALP高于DILI組，差異有統計學意義；混合型中DILI組ALT、ALP、GGT、肌酐高于HILI組，差異有統計學意義，可能與中藥所致肝損傷造成循環障礙、膽汁淤積有關。

已知全球有1 100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類消炎藥、抗感染藥物(含抗結核藥物)、抗腫瘤藥物、中樞神經系統用藥、心血管系統用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等[1]。本研究DILI組中可疑損肝藥物以解熱鎮痛藥占據第1位，其次為治療甲狀腺疾病藥物。由于人口學、用藥種類及診斷標準等不同，所報道的導致DILI的可疑損肝藥物也有較大差異。本研究發現，導致HILI的中藥主要應用于保健、皮膚疾病、消化系統疾病、骨關節疾病等，與朱云等[11]回顧性分析2009年1月至2014年1月解放軍第302醫院595例中藥導致肝損傷的用藥特點相符。皮膚病、消化系統疾病、骨關節病等慢性病及疑難病無特效西藥導致患者往往求助于中醫治療，同時部分患者對中藥存在認知誤區，長期亂用、誤用所謂的民間偏方、祖傳秘方等。本研究中因保健為目的所致HILI占首位，警示臨床應避免中藥濫用，同時在應用過程中需要密切監測，做到早發現、早停藥、早治療。

DILI主要病理學特征為肝細胞壞死，偶見融合壞死灶、橋接壞死或多小葉壞死形成，匯管區炎細胞浸潤，界面炎，肝細胞膽色素沉積，小膽管毛細膽栓形成[12]。HILI肝組織病理學表現包括肝細胞損傷、炎性細胞浸潤、纖維組織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。與化學藥導致的肝損傷相比，HILI更易出現融合性壞死、纖維間隔形成和匯管區淋巴細胞-漿細胞浸潤[1，13]。本研究發現肝細胞損傷型的DILI在病理上更易出現肝細胞大片壞死、吞噬色素顆粒的庫普弗細胞、肝細胞和(或)膽管內膽汁淤積。郭立杰等[14]報道的藥物性肝損傷不同時間臨床分型與病理損傷分型關聯性分析中提出DILI的R值臨床分型與病理損傷分型一致性較差，由此可見DILI損傷模式復雜。本研究結果與指南有差異，可能與本研究所收集的病例均是在疾病恢復期，符合肝穿刺活檢適應證后獲得的肝組織標本有關，尚不能完全反映真實的肝損傷情況。

綜上所述，iEC法不僅適用于HILI，也同樣適用于DILI。但仍需開展前瞻性研究進一步驗證iEC對中西藥聯合用藥導致肝損傷的適用性和優勢，為DILI的預警、診斷、治療和防控打下堅實的基礎。