環孢素A治療特發性膜性腎病療效和安全性系統評價Meta分析

蔣欣宇，李現成 ，程小紅

(1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽712046 ；2.陜西省中醫醫院，陜西 西安710003)

特發性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是導致我國成人原發性腎病綜合征的主要原因之一，其主要臨床病理特征是：免疫復合物沉積于基底膜上皮側伴基底膜不同程度增厚以及釘突的形成，IgG和C3沿毛細血管壁細顆粒、高強度堆積是免疫熒光的主要特點[1-2]。近幾年來，隨著IMN的發病率逐漸走高，在臨床治療上，單用激素治療收效甚微，在2012年KDIGO指南上，單用激素已不被推薦作為IMN 的初始治療，在IMN患者的治療層面來說，現在依然采用激素聯用免疫抑制劑治療為主。在最新的2020年KDIGO指南上，除外低風險因素外，均提倡使用免疫抑制劑，鈣調神經磷脂酶抑制劑(Inhibitors of calmodinolipinase，CNI)單一療法被認為療效欠佳，但是對于中等風險的IMN，CNI仍可作為主要選擇方案，近年來隨著環孢素A(Cyclosporin A,CsA) 相關臨床研究發表文獻的增多，本研究采用系統評價的方法和Meta分析進行客觀評估，為臨床診療提供治療證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中英文數據庫，中文數據庫包括萬方(Wan Fang)、維普(VIP)、知網(CNKI)以及中國生物醫學文獻數據庫(Sino Med)4個數據庫,外文數據庫包括The Cochrane Library、Pub Med、EMbase 3個數據庫，檢索建庫至2020年12月公開發表的文獻。中文檢索詞：環孢菌素、特發性膜性腎病；英文檢索詞：“Membranous nephropathy”“Membranous glomerulonephritis”“Cyclosporin”。

1.2 納入標準 納入研究全部為隨機對照研究(Randomized controlled train，RCT)；腎活檢病理診斷為IMN的患者；試驗組治療方法為CsA聯合激素治療；對照組治療方法為單用激素或激素聯合細胞毒藥物治療；主要結局數據指標為：治療12個月總緩解率(RR)、治療12個月完全緩解率(CR)、血肌酐(Scr)、不良反應、血清膽固醇、血清白蛋白、尿蛋白定量(24h)。

1.3 排除標準 ①排除不符合IMN診斷標準的患者；②排除動物試驗、非RCT試驗、制定試驗不嚴謹者、會議文獻、重復發表的文獻；③對于重復的文獻，選取最近發表的和記錄較完整的研究。

1.4 資料提取 ①由2名人員先后兩次進行獨立數據提取，相互核對，產生分歧時，加入第三名人員評估。②納入主要數據：作者及發表年限、患者年齡、性別、隨機方式的選擇等、治療干預措施及治療療程、隨訪時間、最終結局指標、不良反應的發生情況。

1.5 偏倚風險評價 依據Cochrane協作網對納入隨機對照實驗評估主要包括6類指標：是否進行隨機方法的選擇；是否進行分配方案隱藏；是否對受試人員、研究人員、研究結果測量人員采用盲法；是否存在完整的結局指標；是否存在選擇性報告研究結果；是否有其他方面的偏倚來源。由2名人員進行分別評價，對6項指標作出“正確(完善)”、“不正確(不完善)”、“偏倚不確定(不清楚)”的評價：若產生分歧，由第三人進行評估，納入風險評估見圖1。

圖1 納入風險評估

1.6 統計學方法及異質性分析 采用軟件Rev Man 5.4.1 對納入的文獻所選取的數據進行初步得分析，統計學指標則采用交叉乘積比(OR)、加權均數差(WMD)、標椎化均數差(SMD)，兩者均以95%置信區間(Confidence Interval，CI)表示。異質性通過I2檢驗進行評價，主要分為4種情況，分別為無異質性、低異質性、中度異質性、高度異質性，分別表示為I2為0%；I2<25%；25%75%；通常來說，I2≤50%表示該文獻無明顯異質性，認為異質性可以接受，采用固定效應模型，I2>50%，采用隨機效應模型，發表偏倚評估使用漏斗圖展示，兩種定量檢驗方法分別為Begg’s檢驗和Egger’s檢驗。對于異質性來源，進行敏感性分析。

2 結 果

2.1 最終納入文獻 檢索7個數據庫得到1005篇相關研究，含有508篇英文文獻和497篇中文文獻，閱讀文獻題目以及摘要后排除不密切相關的文獻、排除重復文獻、排除會議發表文獻、相同文獻則選擇最近發表的文獻，納入最終研究全部均為RCT，13篇文獻[3-15]最終被納入，其中包括中文11篇和英文2篇，具體信息見表1。

表1 納入文獻信息表

2.2 環孢素組與對照組在治療IMN12個月后RR以及CR比較 總共納入8篇文獻，試驗組289例，對照組287例，兩者異質性檢驗均小于50%，選擇固定效應模型，RR(OR=2.40，95%CI:1.64～3.51，P<0.00001)；CR(OR=1.93，95%CI:1.36～2.76，P=0.0003)。P<0.05為兩者之間有統計學差異。敏感性分析后，RR的異質性檢驗來源于唯一的一篇外文文獻。結果提示：環孢素組在治療12個月后RR和CR優于試驗組，見圖2。

圖2 治療12個月后CR(上)以及RR(下)

2.3 環孢素組與對照組治療IMN后24h尿蛋白水平比較 總共納入13篇文獻，試驗組414例，對照組411例，其中對照組中10項為環磷酰胺，2項為單用激素，1項為硫唑嘌呤，共納入825例患者，各獨立實驗入組患者基線特征之間差異不大，I2=95%，異質性較大，采用隨機效應模型，(SMD=-1.16，95%CI：-1.93～-0.39，P=0.003)，在降低尿蛋白方面試驗組優于對照組(P<0.05)，見圖3。

圖3 環孢素組與對照組治療后24h尿蛋白水平比較

2.4 環孢素組與對照組治療IMN后血清白蛋白比較 總共納入9篇文獻，試驗組314例，對照組311例，由于異質性較大，I2=97%,使用隨機效應模型(MD=6.76，95%CI：6.24～7.28，P<0.00001)。試驗組在改善血清白蛋白水平方面優于對照組(P<0.05)，見圖4。

圖4 環孢素組與對照組治療后血清白蛋白水平比較

2.5 環孢素組與對照組在治療IMN后血肌酐水平比較 總共納入10篇文獻，試驗組273例，對照組272例，I2=0%，異質性很低，使用固定效應模型(MD=1.31，95%CI：-0.34～2.96，P=0.12)。兩種治療方案對于腎功能影響無統計學差異(P>0.05)，見圖5。

圖5 環孢素組與對照組治療后血肌酐水平比較

2.6 環孢素組與對照組治療IMN后血清膽固醇比較 總共納入8篇文獻，試驗組289例，對照組285例，研究表明試驗之間的異質性較大，I2=61%，I2>50%，使用隨機效應模型(SMD=-1.21，95%CI：-1.39～-1.03，P<0.00001)。表示在降低血清膽固醇方面試驗組優于對照組(P<0.05)，敏感性分析時，去除陳忠峰的文獻后，I2=0%，選擇固定效應模型進行檢驗(SMD=-1.32，95%CI：-1.51～-1.14，P<0.00001)，結果提示去除陳忠峰文獻后對最終結果無影響，見圖6。

圖6 環孢素組與對照組治療后血清膽固醇比較

2.7 環孢素組與對照組治療IMN后不良反應比較 總共納入10篇文獻，試驗組335例，對照組334例，分析顯示：異質性檢驗I2=0%，選擇固定效應模型(OR=0.31,95%CI:0.21～0.45,P<0.00001)。不良反應環孢素A少于激素聯用細胞毒藥物，見圖7，不良反應信息見表2。

表2 不良反應信息

圖7 環孢素組與對照組治療后不良反應發生率比較

2.8 發表偏倚評估 應用R4.0.3制作的漏斗圖顯示圖形較對稱，以不良反應為主要結局目標的Egger檢驗提示：t=-0.51763,df=8,P=0.6187，P>0.05，Begg’s檢驗顯示Z=-1.3416,P=0.1797，P>0.05，提示無明顯的發表偏倚。以總緩解率為主要結局目標的Egger’s檢驗提示：t=-0.91607,df=10,P=0.3812，P>0.05，Begg’s檢驗顯示：Z=-0.41144,P=0.6808，P>0.05，提示無明顯的發表偏倚，見圖8、9。

圖8 10個文獻記錄總緩解率的OR漏斗圖

2.9 敏感性分析 各組間，通過逐個排除單一相應文獻進行敏感性分析，未發現明顯偏倚來源，通過轉換效應模型的類別進行敏感性分析發現無明顯的偏倚來源。

圖9 12個文獻記錄不良反應的OR漏斗圖

3 討 論

IMN是臨床上原發性腎小球疾病發病的重要原因之一，IMN的自然病程差異較大，主要有兩種結局，包括自然緩解和腎功能進展惡化。隨著現代科技的不斷進步，IMN也在腎活檢病理表現中的比例逐年上升,僅次于發病率最高的IgA腎病[16-17]。現在對于診斷IMN的血清學檢查逐漸成熟，研究表明，抗M型磷脂酶A2受體抗體對于現在診斷IMN有一定的價值[18]，對于更早更及時的發現和診斷IMN提供一定幫助。

在過去幾十年發展中，針對治療IMN產生了多種免疫治療方案，由于各方案之間的治療時間不同，不良反應各異，對于選取最優的治療方案存在爭議。CsA是目前治療IMN的一線用藥，是從真菌代謝產物中所提取，其主要免疫機制是抑制T淋巴細胞和效應T細胞，減少IL-2的生成從而達到治療目的，優點是對于B淋巴細胞、骨髓造血功能影響較小[19]。本次納入研究大部分文獻CsA口服常用量為3～5 mg/(kg·d)聯用小劑量激素0.5 mg/(kg·d)，少量研究CsA用量為2～3 mg/(kg·d)、2.5～3.5 mg/(kg·d)，這些研究表明不同劑量的口服CsA聯用激素也可以達到一定臨床緩解。

降低尿蛋白和改善低白蛋白血癥是治療腎臟疾病的核心環節，對于IMN患者來說，尿蛋白的良好控制能夠改善患者的預后和提高生存質量。與對照組相比，納入的所有國內研究表示環孢素組在降低尿蛋白和改善血清白蛋白水平效果更佳理想，而兩篇國外研究則顯示了相反的結果，這可能與不同種族之間的文化因素以及國內外的診療方式有關。在延緩腎功能進展方面，兩組治療后血肌酐值對比無統計學差異。IMN常見并發癥是容易出現血栓，血清膽固醇的降低對于機體也是一種保護，環孢素組具有更明顯的作用。

不良反應的發生在應用免疫抑制劑治療中是比較常見的，基于這10篇臨床研究所產生的不良反應，與對照組相比，CsA發生的不良反應相對較少，CsA不良反應主要有尿酸升高、多毛癥、手部抖動、血壓升高，而牙齦增生、肝腎損害發生較少。雖然對照組單用激素或聯合細胞毒藥物也能降低尿蛋白，改善血清白蛋白水平，延緩腎功能進展，而該組發生不良反應的事件較多，發生頻率主要有白細胞降低(個別出現白細胞增多)、脫發、肝功能異常、出血性膀胱炎，較少出現性腺受損、血糖升高、感染、胃腸道不適。若患者不能耐受細胞素藥物引起的不良反應，可選CsA作為替代治療方案。近年來，針對激素和免疫抑制劑引起的耐藥以及不良反應，應用中醫藥經驗治療取得了不錯的效果[20]。根據中醫傳統的辯證特色，將IMN患者分為中醫不同證型，再結合患者腎臟病理表現，中西醫結合在治療上能夠取得更好的療效[21]。

本研究的不足：雖然納入了13篇[3-15]文獻研究，只有825例患者，由于納入文獻太少，不能有效行亞組分析，對于總緩解率和完全緩解率采取了以12個月為節點進行分析，其余結局指標均采用療程治療時間及隨訪時間進行結果分析，可能在這一點會產生一些偏差，與之前的環孢素Meta分析比較來說，文獻納入數量有所提高，但質量依舊參差不齊，國內大部分文獻質量不高，缺乏明確的穿刺病理診斷分期，導致人群之間有所差異，納入文獻均有隨機字樣的描述，但只有少數研究提到了具體隨機方法，如隨機數字表法，研究的不足仍是缺乏大樣本、高質量文獻，我們需要更多高質量的隨機對照研究來更準確地證實CsA的安全性和療效性，為今后臨床治療IMN提供高質量的循證醫學證據。