血清NSE、Pro-GRP水平在小細胞肺癌患者中療效預測價值

許毅嬌 洪群英

1復旦大學附屬中山醫院廈門醫院呼吸科361000;2復旦大學附屬中山醫院呼吸科,上海200032

肺癌是目前嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤,在全世界男性和女性中發病率均較高,病死率居所有惡性腫瘤之首(男性24%,女性23%)[1]。肺癌通常分為兩種類型,即小細胞肺癌 (small cell lung carcinoma,SCLC)和非小細胞肺癌 (nonsmall cell lung carcinoma,NSCLC),小細胞肺癌約占肺癌總數的15%～20%。與NSCLC 相比,SCLC惡性程度更高、生長更迅速、早期易發生淋巴結或器官轉移,預后較差,且通常與副腫瘤綜合征相關[2-3]。SCLC 對化療和放療敏感,初始反應率為80%～90%。然而,在許多治療有效的患者中,隨訪期間常觀察到腫瘤復發和各種器官轉移[3-4]。血清神經元特異性烯醇化酶 (neuron specific enolase,NSE)及胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasing peptide, Pro-GRP) 在SCLC中高表達,聯合應用能明顯提高SCLC 診斷的敏感度和特異度,對療效監測具有重要的臨床價值[5-7]。本研究通過分析復旦大學附屬中山醫院治療的SCLC患者的數據,探討NSE 及Pro-GRP治療前后水平對療效預測的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性研究。2016年2月至2018年12月在復旦大學附屬中山醫院呼吸科接受化療的249例SCLC患者的病例。SCLC 分期參考美國癌癥聯合委員會 (American Joint Committee on Cancer,AJCC)肺癌分期(第8版)[8]及美國退伍軍人分期法。納入標準:經組織學病理明確診斷的SCLC 患者;所有SCLC 患者均為初診及初次治療;至少接受2周期規范化學治療并隨訪。排除標準:存在心、腦、肝、腎等嚴重臟器基礎疾病;既往因肺癌接受過全身化學治療或放療者。

1.2 治療方案 所有患者均接受一線化療,EP方案(EP:依托泊苷100 mg/m2第1～3 天+順鉑75 mg/m2第1天靜脈滴注,每3～4周1次),或EC方案(依托泊苷100 mg/m2第1～3天,卡鉑第1天靜脈滴注每3～4周1次)。

1.3 療效評估 按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1[9]:完全緩解 (complete response,CR)、部分緩解 (partial response,PR)、疾病穩定(stable disease,SD)和疾病進展 (progressive disease,PD)。采用查閱門診、住院病歷及通過電話方式;記錄患者的基本臨床特征以及療效。

1.4 血清腫瘤指標檢測方法 NSE 正常值<16.3μg/L (檢測上限為370μg/L) [羅氏,電化學發光方法]。Pro-GRP 正常值<65.7 ng/L (檢測上限為5 000 ng/L) [羅氏,電化學發光方法]。在第1、3周期化療前收集血樣以獲得標志物的治療前、治療后值。

1.5 統計學分析 采用SPSS 26.0統計學軟件分析數據。計量資料為非正態分布,用中位數 (M)下四分位數 (Q1)上四分位數 (Q3)描述,組間比較采用秩和檢驗;計數資料以例數及構成比描述;組間比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線特征 總共249 例患者符合入組標準,其中男性219例(88.0%),女性30例(12.0%);中位年齡63 (57,68)歲。年齡≤65 歲159 例(63.9%),>65 歲90 例 (36.1%);腫 瘤 分 期 局限期87 例 (34.9%),廣泛期162 例 (65.1%);病理類型:小細胞癌211例 (84.7%),復合型小細胞癌38例 (15.3%);體能狀態ECOG 評分PS 0～1分239例(96.0%),2～3分10例(4.0%);所有患者均接受含鉑類方案化療,其中EP方案化療190例(76.3%),EC方案59例(23.7%)。局限期患者在化療早期 (2周期內)未行同步放療;廣泛期患者未行放射治療。2周期后療效:CR3例(1.2%),PR 166 例 (66.7%),SD 67 例(26.9%),PD 13例(5.2%)。見表1。

表1 患者基線特征 (n=249)

2.2 生物標志物療效預測價值分析 按療效分組,CR+PR 為 緩 解 組169 例,SD 為 穩 定 組67 例,PD為進展組13例。CR+PR 組和SD 組治療前和治療后NSE 值均較PD 組明顯降低,CR+PR 組治療后NSE 值又較SD 組降低 (P值均<0.05);治療前Pro-GRP 值在各組間差異無統計學意義(P>0.05),治療后CR+PR 組Pro-GRP 值較SD 組及PD 組均明顯降低(P值均<0.05);各組治療后NSE和Pro-GRP水平均較治療前明顯降低(P<0.05),見表2。

表2 各治療反應組治療前后NSE、Pro-GRP值比較 [M(Q 1,Q 3)]

按是否緩解分組,CR+PR 為緩解組169例,SD+PD 為未緩解組80例,緩解組與未緩解組治療前NSE、Pro-GRP 值的差異均無統計學意義(P>0.05);緩解組治療后NSE、Pro-GRP值均小于未緩解組,各組治療后NSE 和Pro-GRP水平均較治療前明顯降低 (P<0.05),差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3 緩解組與未緩解組治療前后血清NSE、Pro-GRP水平比較 [M(Q 1,Q 3)]

3 討論

SCLC具有神經內分泌功能,NSE是神經內分泌細胞特有的烯醇化酶的同工酶,在SCLC中有過量表達[10]。胃泌素釋放肽具有促胃泌素分泌作用,Pro-GRP是其前體,在血液中較為穩定,常用于評價SCLC 的治療療效和早期復發[11]。一項薈萃分析結果顯示,Pro-GRP 在純SCLC 患者診斷的敏感度為84%[12]。在SCLC 患者中,二者在人群升高水平顯示出不同的分布差異,這種差異是否對患者的療效有預測價值為本研究的目的。

既往研究[13]顯示廣泛期患者血清Pro-GRP 水平高于局限期患者且敏感度明顯高于NSE。有文獻報道在第1～2周期治療期間,基礎Pro-GRP及NSE高水平和治療后下降與不良結果相關[14],在第2周期治療之前,Pro-GRP 的基線值能有效地表明治療反應的不足。另一項研究顯示[15]在SCLC人群中,Pro-GRP 從基線到第1 周期以及從第1周期到第2周期的下降與疾病無進展相關。本研究結果顯示:治療前后NSE值能預示早期疾病進展,且能反應更好的治療效果。而治療前Pro-GRP 值在各反應組間的差異未在本研究中體現。對治療后NSE及Pro-GRP值進行分析,結果顯示:在緩解組與未緩解組均體現出現明顯差異,且治療后值越低治療效果愈佳,這與Petrovic等[16]既往研究結果相似。

本研究中所檢測的基線NSE、Pro-GRP值均為初治指標,一線化療前未有其他治療因素干擾。局限期患者在2周期化療結束前并未行同步放射治療,所檢測的腫瘤標志物值均為化療后改變。由于局限期與廣泛期的患者存在治療上的差異(局限期患者存在后續序貫放療),避免了因治療方案不同產生的結果干擾;也避免了人為分組導致數據偏倚。不足之處為回顧性研究,為單中心數據,樣本量仍需進一步積累。總之,治療后NSE、Pro-GRP能預示早期的療效分級,有助于臨床醫生在SCLC患者診治中進行療效判定及后續方案調整。治療前后NSE 值預示早期疾病進展。治療后NSE、Pro-GRP值越低預示更好的療效。治療前后NSE、Pro-GRP 值對近期療效有較好的預測價值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突