重癥肺炎患者早期免疫功能變化對(duì)療效及預(yù)后的影響

王凡 陳旭昕 孟激光

解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京100048

重癥肺炎是臨床上常見的急危重癥,具有起病急、進(jìn)展快、并發(fā)癥多、病死率高等特點(diǎn)。盡管目前的診斷、治療和疫苗預(yù)防手段不斷更新,重癥肺炎患者的病死率仍可達(dá)30%左右[1]。重癥肺炎患者常出現(xiàn)免疫功能紊亂,病原菌、免疫功能相互作用可能是肺炎重癥化的重要原因。目前多項(xiàng)研究表明重癥肺炎患者的細(xì)胞免疫功能下降,T 淋巴細(xì)胞減少[2-3],而對(duì)于體液免疫功能的評(píng)價(jià)較少,本研究旨在明確重癥肺炎患者早期免疫功能的變化及其與疾病嚴(yán)重程度、治療效果和預(yù)后的相關(guān)性,以期為免疫調(diào)節(jié)劑用于重癥肺炎的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性研究。入組2018年1月至2019年12月解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心呼吸科重癥監(jiān)護(hù)病房 (respiratory intensine care unit,RICU)收治的重癥肺炎患者46例。入組符合美國感染疾病學(xué)會(huì)/美國胸科學(xué)會(huì) (IDSA/ATS)于2007年制定的重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn):存在其他部位感染、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、近期使用過免疫抑制劑或增強(qiáng)劑、年齡<18歲患者。

1.2 研究方法 收集入組患者的臨床資料,包括:(1)基本信息:性別、年齡;(2)分別在入院第1天、第3天和第7天檢測(cè)臨床指標(biāo):血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein,CRP)及臨床肺部感染評(píng)分 (Clinical Pulmonary Infection Score,CPIS);(3)分別在入院第1天、第3天和第7天檢測(cè)免疫功能指標(biāo):T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+,血清免疫球蛋白Ig A、Ig M、IgG;(4)臨床療效評(píng)價(jià):治療7 d后評(píng)估患者療效,將入組患者分為2組,好轉(zhuǎn)組包括痊愈、顯效或進(jìn)步,惡化組包括無效或死亡;痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和病原學(xué)4項(xiàng)恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項(xiàng)有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后有好轉(zhuǎn),但達(dá)不到顯效標(biāo)準(zhǔn);無效:用藥后病情無明顯進(jìn)步或有加重者;比較2組間免疫功能的差別;(5)觀察終點(diǎn):好轉(zhuǎn)出院或死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料用±s表示,2組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),不同時(shí)點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 46例重癥肺炎患者均納入最終分析,根據(jù)治療結(jié)果分為好轉(zhuǎn)組27 例,惡化組19 例,2 組性別年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),2組WBC、NEU、CRP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但WBC、NEU、CRP 均高于正常范圍,見表1。

表1 2組一般資料和白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白比較

2.2 2組治療前后CPIS、LYM、CD3+和CD4+比較 CPIS評(píng)分好轉(zhuǎn)組在治療前和治療第3天無明顯變化,治療第7天明顯下降,而惡化組則隨著時(shí)間延長逐漸升高,在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05);LYM 好轉(zhuǎn)組逐漸升高,而惡化組無明顯變化,在時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);CD3+好轉(zhuǎn)組逐漸升高,惡化組在第3天有升高趨勢(shì)后又逐漸下降,在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);CD4+好轉(zhuǎn)組呈逐漸升高,惡化組逐漸下降,在組間及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);見表2。

表2 2組患者治療前后CPIS、LYM、CD3+和CD4+比較 (±s)

表2 2組患者治療前后CPIS、LYM、CD3+和CD4+比較 (±s)

注:同一時(shí)間點(diǎn)2組比較,a P <0.05;組內(nèi)治療7天與治療前比較,b P <0.05

組別 例數(shù) CPIS (分)LYM (×109/L)治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d好轉(zhuǎn)租 27 7.44±1.19 7.44±1.58 5.96±1.53ab 0.67±0.32 0.80±0.38 0.95±0.37b惡化組 19 7.47±1.35 7.79±1.44 8.41±1.12 0.83±0.49 0.89±0.57 0.87±0.56組間 F =6.813，P =0.012 F =0.570，P =0.454時(shí)點(diǎn)間 F =3.554，P =0.033 F =3.792，P =0.031組間·時(shí)點(diǎn)間 F =24.944，P <0.001 F =5.286，P =0.027組別 例數(shù) CD3+（cells/μl）治療前 治療3 d 治療7 d CD4+（cell/μl）治療前 治療3 d 治療7 d好轉(zhuǎn)組 27 445.56±276.69 516.41±264.85 709.22±288.51ab 293.63±217.28 326.82±177.93 422.30±181.09ab惡化組 19 539.58±372.42 556.95±376.85 513.06±341.27 316.94±160.62 308.90±165.05 286.94±170.24組間 F =3.125，P =0.029 F =3.316，P =0.038時(shí)點(diǎn)間 F =3.678，P =0.033 F =2.168，P =0.125組間·時(shí)點(diǎn)間 F =10.923，P <0.001 F =6.535，P =0.003

2.3 2組患者治療前后CD8+、Ig A、Ig M 和IgG比較 CD8+好轉(zhuǎn)組逐漸升高,惡化組無明顯變化,在時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05);Ig A、Ig M 和Ig G 基本穩(wěn)定無大變化,在組間、時(shí)點(diǎn)間以及組間·時(shí)點(diǎn)間交互作用差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 2組患者治療前后CD8+、Ig A、Ig M 和IgG 比較 (±s)

表3 2組患者治療前后CD8+、Ig A、Ig M 和IgG 比較 (±s)

注:同一時(shí)間點(diǎn)2組比較,a P <0.05;組內(nèi)治療7天與治療前比較,b P <0.05

組別 例數(shù) CD8+ (cell/μl)Ig A (g/L)治療前 治療3 d 治療7 d 治療前 治療3 d 治療7 d好轉(zhuǎn)租 27 138.89±97.23 178.52±134.68 260.07±143.73b 2.65±1.35 2.64±1.34 2.75±1.24惡化組 19 215.42±209.25 229.90±216.81 215.35±190.07 3.08±1.50 3.10±1.55 3.15±1.67組間 F =0.655，P =0.423 F =1.131，P =0.294時(shí)點(diǎn)間 F =5.101，P =0.008 F =1.364，P =0.261組間·時(shí)點(diǎn)間 F =9.469，P <0.001 F =1.097，P =0.339組別 例數(shù) Ig M（g/L）治療前 治療3 d 治療7 d IgG（g/L）治療前 治療3 d 治療7 d好轉(zhuǎn)組 27 0.77±0.39 0.80±0.38 0.85±0.42 11.47±2.93 11.94±3.30 11.95±2.73惡化組 19 0.72±0.38 0.72±0.37 0.73±0.35 12.08±4.48 11.80±3.94 12.87±5.47組間 F =0.341，P =0.563 F =0.386，P =0.538時(shí)點(diǎn)間 F =2.136，P =0.143 F =1.004，P =0.354組間·時(shí)點(diǎn)間 F =3.216，P =0.054 F =0.677，P =0.476

3 討論

免疫功能狀態(tài)可影響感染的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸,尤其細(xì)胞免疫是機(jī)體抵抗感染的主要途徑。重癥肺炎患者存在免疫功能紊亂日益受到重視,有研究表明在重癥感染過程中淋巴細(xì)胞易發(fā)生凋亡,導(dǎo)致CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞以及B 淋巴細(xì)胞均明顯下降[5],同時(shí)炎癥細(xì)胞被大量激活,釋放出多種促炎和抗炎因子,最終導(dǎo)致機(jī)體免疫功能發(fā)生嚴(yán)重紊亂[6-7]。另有研究者認(rèn)為重癥感染過程中T 淋巴細(xì)胞減少的原因可能與免疫應(yīng)答過程中T 淋巴細(xì)胞遷移到感染部位、器官損傷部位或外周淋巴組織有關(guān)[8-9]。本研究結(jié)果顯示在重癥肺炎的起始階段即存在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高,而淋巴細(xì)胞總數(shù)、CD4+T 淋巴細(xì)胞及CD8+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降,提示中性粒細(xì)胞過度激活,而淋巴細(xì)胞凋亡顯著增加,使機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài),無法參與免疫反應(yīng)的有效調(diào)控。

有研究指出重癥感染患者入住ICU 時(shí)初始淋巴細(xì)胞降低的程度 (尤其是T 淋巴細(xì)胞)與預(yù)后有關(guān),即淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平越低預(yù)后越差[10]。但從本研究好轉(zhuǎn)組與惡化組入院第1天的臨床資料比較來看,2 組重癥肺炎患者的性別、年齡、CPIS評(píng)分、CRP及初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞、Ig A、Ig M、IgG 均無明顯差異。入院第3天2組患者的免疫功能指標(biāo)差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而第7天好轉(zhuǎn)組的CD3+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯高于惡化組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示重癥肺炎患者的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后可能與初始的免疫狀態(tài)無關(guān),而與免疫功能是否能早期恢復(fù)有關(guān)。

T 淋巴細(xì)胞水平能夠反映機(jī)體的細(xì)胞免疫功能,其動(dòng)態(tài)變化能夠評(píng)估治療效果、預(yù)示疾病的轉(zhuǎn)歸[11]。研究表明持續(xù)的T 淋巴細(xì)胞減少,尤其是CD4+T 淋巴細(xì)胞水平的降低,對(duì)重癥肺炎的治療及預(yù)后有一定的提示意義,如果積極治療1周后T淋巴細(xì)胞水平仍不能恢復(fù)甚至進(jìn)行性下降,則往往提示預(yù)后不佳,死亡風(fēng)險(xiǎn)高[12]。本研究結(jié)果顯示,在治療過程中好轉(zhuǎn)組患者第7 天的總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD3+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD8+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較之前明顯升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而惡化組無明顯變化,也就是說隨著T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的升高,患者的臨床轉(zhuǎn)歸也趨于好轉(zhuǎn),進(jìn)一步表明T 淋巴細(xì)胞水平在評(píng)估重癥肺炎的療效中發(fā)揮重要作用。但比較好轉(zhuǎn)與惡化2組重癥肺炎患者第7天的免疫功能變化時(shí),發(fā)現(xiàn)2組間CD8+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,所以考慮影響療效和轉(zhuǎn)歸的主要是淋巴細(xì)胞總數(shù)和CD4+T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)能否早期恢復(fù),但目前該時(shí)間節(jié)點(diǎn)尚不明確。

目前對(duì)于B 淋巴細(xì)胞和免疫球蛋白水平在重癥感染患者中是否具有評(píng)估預(yù)后的作用已有不少研究,但結(jié)果仍存在爭(zhēng)議,尚未得到統(tǒng)一結(jié)論[13-15]。本研究入組患者中,免疫球蛋白Ig A、Ig M、IgG的均值都在正常范圍內(nèi),且治療前和治療后2組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示免疫球蛋白水平在重癥肺炎的嚴(yán)重程度、評(píng)估療效和預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)歸等方面作用較小。

本研究存在以下局限性:首先,本研究納入樣本量相對(duì)較少,因此存在選擇性偏倚會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的準(zhǔn)確性受到影響;其次,重癥肺炎可依據(jù)病因、病原學(xué)等因素進(jìn)行分類,不同類型患者轉(zhuǎn)歸及預(yù)后不盡相同。本研究由于納入的樣本量偏少,沒有依據(jù)年齡、病原學(xué)、感染部位等進(jìn)行分類及亞組分析,可能影響相關(guān)免疫功能指標(biāo)分析的準(zhǔn)確性,需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步論證。

綜上所述,重癥肺炎是臨床上常見的急危重癥,病死率高。患者發(fā)病初期淋巴細(xì)胞總數(shù)及T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均處于較低水平,提示細(xì)胞免疫功能受到抑制,其能否早期恢復(fù)是評(píng)估治療效果、預(yù)示疾病轉(zhuǎn)歸的重要因素。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突