抗高血壓藥物噻嗪類利尿劑應用新進展

李強，沈麗霞，李明春，劉旭

（中國人民解放軍海軍第九七一醫院，山東 青島 266071）

高血壓是心血管疾病最主要的危險因素，噻嗪類利尿劑（TDs）被廣泛用于治療高血壓已有50多年的歷史［1］，該類藥物降壓效果確切，無論單用或與其他抗高血壓藥物聯用都有良好的心腦血管保護作用［2］。但長期高劑量使用易發生代謝紊亂、高尿酸血癥等副作用，新型抗高血壓藥物減弱了TDs在某些國家抗高血壓中的作用［3］。TDs具有不可替代的優勢，特別是在降低年輕人心力衰竭和老年人中風發生率方面略優于其他一線抗高血壓藥物［4］，可用于某些難治性高血壓的治療［5］。TDs可分為噻嗪型利尿劑和噻嗪樣利尿劑，噻嗪型利尿劑的代表性藥物有氫氯噻嗪（HCTZ），噻嗪樣利尿劑的代表性藥物有氯噻酮（CTD）與吲達帕胺（IDP）。在此，以“噻嗪類”“利尿劑”“高血壓”“氫氯噻嗪”“吲達帕胺”“氯噻酮”為中文關鍵詞，以“thiazide”“diuretic”“hypertension”“hydrochlorothiazide”“indapamide”“chlorthalidone”為 英文關鍵詞，利用計算機檢索中國知網、維普、PubMed及ScienceDirect等數據庫中2015年10月至2020年10月的相關文獻，比較3種常見TDs藥物在抗高血壓中的應用新進展。

1 利尿劑在抗高血壓中的地位

TDs為我國一線降壓藥物［6］，但在實際臨床應用中并非醫師和患者首選，且在五大類一線降壓藥物中使用率最低，遠低于鈣通道阻滯劑（CCBs）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARBs）［7］。其原因可能有可被其他藥物替換、副作用不耐受、需經常調整劑量等［8］。

英國未將TDs列為一線降壓藥物，其地位與我國類似，使用率較低，且逐年下降［9］。利尿劑是美國黑人的首選降壓藥物［10］，TDs是一線降壓藥物且為第二大類最常用抗高血壓藥物，且呈上升趨勢［11－12］。除英國外，多數國家將TDs作為一線降壓藥物［11，13－14］。因此，TDs在不同國家的地位存在差異。詳見表1。

表1 各地區高血壓指南中噻嗪類利尿劑作為一線降壓藥物在特殊用藥人群和種族中的地位Tab.1 The role of thiazide diuretics as first－line antihypertensive drugs in special drug groups and races based on the hypertension guidelines of various countries

2 TDs的作用特點

TDs是五大常用降壓藥物中唯一影響電解質代謝的降壓藥物，我國鹽敏感性高血壓患者分布較廣［15］，該類藥物可對抗食鹽攝入過多引起的血壓升高。TDs對收縮壓的影響較大，臨床TDs是治療單純收縮壓高血壓的常用藥［16］。其中，HCTZ對收縮壓的影響具有明顯劑量依賴性，詳見表2；較低劑量CTD和IDP未見類似于HCTZ劑量依賴性的報道，對舒張壓的影響都較小。此外，該類藥物對舒張壓和收縮壓的影響都存在最大效應［17］。TDs低血鉀和高尿酸藥品不良反應ADR發生率存在劑量依賴性［18－19］。不同于對血壓的影響，ADR劑量依賴性未見最大效應，即當TDs增加到一定劑量時，降壓效果不再增加，ADR發生率反而大幅增加。高劑量時發生的ADR會抵消部分獲益，選擇高劑量TDs用于血壓控制，患者未必獲益最多。詳見表2。

表2 氫氯噻嗪降壓劑量依賴性［16］（mmHg）Tab.2 Antihypertensive dose－dependence of hydrochlorothiazide［16］（mmHg）

3 常用TDs的有效性和安全性比較

3.1 有效性

噻嗪樣利尿劑的半衰期均比噻嗪型利尿劑長［20－22］。文獻［23］通過24 h血壓監測比較了CTD和HCTZ的降壓效果，發現二者對白天血壓的控制相似，夜間前者明顯優于后者，體現了噻嗪樣利尿劑半衰期長的優勢。降低相同的血壓，一般后者至少需要前者劑量的1.5～2.0倍［24］。此外，CTD可減少血小板聚集［25］，IDP具有鈣通道拮抗劑樣的血管舒張活性［26］。有證據支持噻嗪樣利尿劑在降低發病率和病死率方面優于噻嗪型利尿劑，患者遠期獲益更多［27－29］。

3.2 安全性

噻嗪型和噻嗪樣利尿劑都存在低血鈉、低血鉀、電解質紊亂等ADR，兩類藥物的安全性相似［29－31］，噻嗪樣利尿劑中CTD的安全性不如噻嗪型利尿劑中的HCTZ［32］，但并無定論。可見，噻嗪樣利尿劑優于噻嗪型利尿劑，但實際臨床中還是噻嗪型利尿劑HCTZ最常用。目前，有證據支持CTD取代HCTZ［33－34］，有證據支持IDP取代HCTZ［35］。常用TDs藥物代謝動力學和藥物效應動力學見表3。

表3 常用噻嗪類利尿劑藥物代謝動力學和藥物效應動力學參數Tab.3 Comparison of pharmacokinetic and pharmacological parameters of commonly used thiazide diuretics

4 低劑量利尿劑的應用

早期為了有效控制血壓，多采用高劑量利尿劑［36］。目前，多采用低劑量利尿劑，如HCTZ，CTD 12.5～25 mg，IDP緩釋片1.5 mg或普通片2.5 mg［9］。低劑量TDs保留了一定有效性，大幅降低了ADR的發生率，且有充分證據證明低劑量利尿劑可使患者長期獲益［37］。臨床以低劑量HCTZ最常用，但低劑量HCTZ的降壓效果不如其他一線抗高血壓藥物［38］，且低劑量HCTZ降低心血管事件的證據也不足，其有效性多來自高劑量組［34］。優先選擇低劑量HCTZ聯合其他抗高血壓藥物，特別是聯合ARBs類藥物控制血壓［39］，可提高血壓的控制率，降低ADR發生率。

5 結語

TDs臨床應用雖廣泛，但仍存在一些尚待研究的問題，如其作用機制尚未完全明確；雖為一線降壓藥物，但使用率較低；不同TDs間的比較多與安慰劑間接對比［29－31］，直接對比試驗研究開展不足；雖然認為噻嗪型利尿劑的降壓效果及遠期獲益不如噻嗪樣利尿劑，但HCTZ是最常用的TDs，噻嗪樣利尿劑何時取代噻嗪型利尿劑的臨床地位尚需解決。