美金剛聯合丁苯酞治療阿爾茨海默病的臨床研究

趙偉

（山東省聊城市第四人民醫院 聊城252000）

阿爾茨海默病是一種導致大腦細胞退化的疾病，是導致癡呆的主要原因，可造成患者記憶減退、社交困難、行為異常、認知障礙等，突出表現是思維能力下降和個人日常活動的獨立性下降[1]。血管性危險因素是老年人記憶力減退的重要原因，相當一部分阿爾茨海默病患者腦內存在腦血管病理改變[2~3]。美金剛、丁苯酞因其可有效改善腦血管缺血缺氧癥狀，已廣泛應用于缺血性腦血管病治療。美金剛是一種非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，目前用于阿爾茨海默病的治療，在改善認知功能方面效果較佳，但不能改善行為障礙，而且不能很好地耐受，單用美金剛治療的停用率很高。丁苯酞具有重建微循環、保護線粒體功能、抑制氧化應激、抑制神經元凋亡等一系列藥理機制，能用于阿爾茨海默病、血管性癡呆等神經系統疾病治療。本研究以美金剛治療為對照，分析美金剛聯合丁苯酞對阿爾茨海默病患者腦血管病理情況、行為和認知情況的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用隨機數字表法將山東省聊城市第四人民醫院2018 年3 月~2019 年3 月收治的阿爾茨海默病患者100 例分為對照組和觀察組，每組 50 例。觀察組男 34 例，女 16 例；身高162.46~180.84 cm，平均（169.46±5.35）cm；體質量52.15~83.36 kg，平均（70.21±7.35）kg；年齡 60~81歲，平均（68.82±6.37）歲；病程2~13 年；平均（8.62±3.25）年；文化程度：初中及以上 18 例，初中以下32 例。對照組男33 例，女 17 例；身高161.73~182.36 cm，平均（170.34±5.03）cm；體質量50.35~83.95 kg，平均（70.38±7.73）kg；年齡 61~83歲，平均（68.67±6.18）歲；病程2~12 年，平均（8.70±3.19）年；文化程度：初中及以上17 例，初中以下33 例。兩組一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組標準 （1）納入標準：符合《中國精神疾病分類方案與診斷標準》[4]中阿爾茨海默病診斷標準；經頭顱MRI 或CT 顯示腦室系統擴大、海馬結構縮小、顳葉明顯萎縮、皮質白質病灶或萎縮；年齡60~85 歲；簽署知情同意書。（2）排除標準：血管性癡呆或其他腦器質疾病、物理化學因素引起的癡呆者；抑郁癥引起的假性癡呆者；存在腦外傷或其他精神障礙者；精神發育遲滯者；存在嚴重肝腎功能不全者；長期吸煙、酗酒者；近半年內發生腦血管嚴重創傷或大手術史者。

1.3 治療方法 對照組采用美金剛治療，觀察組采用美金剛+丁苯酞治療。鹽酸美金剛片（國藥準字H20130086）：治療第1 周的劑量為每日5 mg（半片，晨服），第 2 周每日 10 mg（每次半片，每日 2 次），第3 周每日 15 mg（早上服 1 片，下午服半片），第 4 周開始以后每日20 mg（每次1 片，每日2 次）。丁苯酞：口服0.2 g 丁苯酞軟膠囊（國藥準字H20050299），3 次 /d，連續治療 12 周。

1.4 觀察指標 （1）分別于治療前及治療12 周后采集兩組空腹靜脈血5 ml，采用硝酸還原酶法檢測一氧化氮（NO）水平，采用雙抗體夾心法檢測血管內皮生長因子（VEGF）水平。（2）日常生活能力：采用日常生活能力量表（ADL）評估，包括上下樓梯、上廁所、控制大小便等10 個項目，總分100 分，得分越低表示日常生活能力越差。（3）簡易智力狀態檢查量表（MMSE）評分：分數范圍12~24 分，得分越高表示認知功能越強。

1.5 統計學方法 采用SPSS23.0 統計學軟件處理數據，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料用率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組VEGF 及NO 水平對比 觀察組治療后VEGF 及 NO 水平高于對照組（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組 VEGF 及 NO 水平對比（ng/L，）

表1 兩組 VEGF 及 NO 水平對比（ng/L，）

NO治療前 治療后觀察組對照組組別 n VEGF治療前 治療后50 50 tP 416.35±110.46 414.73±110.30 0.073 0.942 564.36±120.84 453.63±114.46 4.704 0.000 40.35±5.07 40.83±5.25 0.465 0.643 50.46±5.36 43.35±5.31 6.664 0.000

2.2 兩組ADL 評分對比 兩組治療后ADL 評分均上升，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組ADL 評分對比（分，）

表2 兩組ADL 評分對比（分，）

組別 n觀察組對照組50 50 21.888 16.439 0.000 0.000 tP治療前 治療后 t P 29.36±7.25 29.72±7.31 0.247 0.805 81.32±15.14 70.68±16.03 3.412 0.001

2.3 兩組MMSE 評分對比 兩組治療后MMSE 評分均上升，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組MMSE 評分對比（分，）

表3 兩組MMSE 評分對比（分，）

組別 n觀察組對照組50 50 6.844 3.170 0.000 0.002 tP治療前 治療后 t P 16.14±5.32 16.23±5.25 0.085 0.932 22.73±4.25 19.35±4.57 3.830 0.000

3 討論

阿爾茨海默病是癡呆最常見的病因，可由免疫系統疾病、頭部外傷、遺傳、癲癇等多種因素引起，具有發病隱匿、進展緩慢、發病率高等特點[5]。血管內皮功能障礙是阿爾茨海默病發生的血管性危險因素，由于血腦屏障的通透性提高造成β 淀粉樣蛋白積聚于血管平滑肌，而β 淀粉樣蛋白可誘導VEGF沉積，造成VEGF 水平下降，引起機體腦血管退變，導致神經元細胞損傷，從而造成認知功能障礙。阿爾茨默病常造成患者記憶障礙、行為改變、認知功能下降、失語等癥狀，對其日常生活造成嚴重影響[6]。

阿爾茨海默病目前一般通過藥物治療，其中美金剛是一種非競爭性谷氨酸受體拮抗劑，被用來減緩與阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病有關的神經毒性，阻斷谷氨酸受體，防止谷氨酰胺受體過度激活，同時允許正常活動。美金剛可通過抑制機體內谷氨酸濃度的病理性升高，維持去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺等神經遞質平衡，從而促使中樞神經遞質恢復平衡。美金剛還可通過提高邊緣皮質的腦源性營養因子濃度，起到保護神經元細胞的作用，從而促進患者恢復[7~8]。丁苯酞是我國公認的治療缺血性腦卒中的合成化合物，也是目前廣泛應用于缺血性腦血管病治療的藥物，對阿爾茨海默病具有較好的療效，能發揮多種作用，包括抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗血栓、保護線粒體等[9]。丁苯酞可通過阻滯高度磷酸化進程，降低β 淀粉樣蛋白毒性，保護神經元；還可通過增加VEGF 表達，加快缺血區血管生成，從而減輕炎癥反應并有效清除β 淀粉樣蛋白，促進患者認知功能恢復；通過改善腦部缺血缺氧和微循環，提高腦血管儲備。此外，丁苯酞可通過抑制海馬中膠質纖維酸性蛋白表達，保護機體神經血管單元[10]。因此，美金剛聯合丁苯酞可維持患者神經遞質平衡，改善腦部微循環，保護神經元，從而改善患者認知及行為，提高其ADL 評分、MMSE 評分。本研究結果顯示，治療后，觀察組VEGF、NO 水平及ADL、MMSE 評分高于對照組（P＜0.05），提示美金剛聯合丁苯酞可改善阿爾茨默病患者VEGF 及NO水平，提升 ADL 評分、MMSE 評分。

綜上所述，美金剛聯合丁苯酞可改善阿爾茨默病患者VEGF 及NO 水平，提高日常生活能力及認知功能。