老年2型糖尿病患者紅細胞分布寬度與心血管自主神經病變相關性研究

曹 晉,武 易,邵 英,宋菲菲,吳 煒

(1.西安國際醫學中心醫院內分泌科，陜西 西安710100;2.空軍第九八六醫院，陜西 西安 710054; 3.西安國際醫學中心醫院消化內科，陜西 西安 710100)

糖尿病已成為危害老年人群身心健康的常見內分泌代謝性疾病之一，是導致此類人群發生心腦血管疾病的主要病因[1]。心血管自主神經病變(Cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)屬于糖尿病常見的慢性并發癥，在老年糖尿病人群中檢出率較高(30%～60%)，其發生常隱匿，既往并未受到患者足夠重視。然而有研究表明，CAN是導致糖尿病患者發生無癥狀性心肌缺血、心源性猝死、惡性心律失常的危險因素，伴有CAN的糖尿病人群病死率是未伴有CAN者的1.6～2.1倍[2]。紅細胞分布寬度(RDW)屬于一項由血液檢測儀獲得的反映紅細胞體積大小變異性的指標，既往常用于貧血的診斷[3]。最近的研究表明，RDW可作為一種預測糖尿病并發癥(糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病周圍神經病變、冠心病等)的指標[4]。鑒于此，本研究旨在探討老年2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者RDW與CAN的相關性，為臨床評估糖尿病伴CAN的發生提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年7月空軍第九八六醫院收治的老年T2DM患者120例，病例納入標準：年齡≥60歲；診斷參照1999年世界衛生組織(WHO)發布的T2DM診斷標準[5]。排除標準：惡性腫瘤；嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙；糖尿病急性并發癥；感染性疾病；冠心病；心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常；血液系統疾病；自身免疫系統疾病；近期手術史或輸血史；嚴重貧血者；近2周接受過鈣離子拮抗劑、阿托品、β受體阻滯劑等影響心臟自主神經功能的藥物者。納入的患者120例中，男64例，女56例，年齡60～75歲，平均(67.38±6.85)歲。本研究中受試者均簽署知情同意書，且經本院倫理委員會批準實施。

1.2 研究方法

1.2.1 一般臨床資料的收集：收集內容包括人口學特征[性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(BMI)、腰臀比(WHR)、調查吸煙及高血壓患病情況]。血液學指標檢測前禁食12 h，采集清晨空腹靜脈血，離心后取血清測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)、C反應蛋白(CRP)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞計數(WBC)、紅細胞分布寬度(RDW)。其中日立7600型全自動生化分析儀測定血生化，RDW測定采用日本SYSMEX XE2100型全血自動血液分析儀，其中RDW參考值為11%～16%。按照RDW將患者分為RDW增高組(>16%，25例)和RDW正常組(11%～16%，95例)。

1.2.2 CAN診斷標準：依據心血管反射試驗(Cardiovascular autonomic reflex test，CART)[6-7]進行診斷，其診斷標準為：①Valsalva動作的R-R比值:其正常比值為≥1.21，臨界值為1.11～1.20，當比值≤1.10則判定為異常；②立臥位心率差:正常值為≥15次/min，臨界值為11～14次/min，當差值≤10次/min時則判定為異常；③深呼吸心率差:正常值、臨界值、異常差值分別為≥15次/min、11～14次/min、≤10次/min。④立臥位血壓差:正常值、臨界值、異常差值分別為≤10 mmHg、11～29 mmHg、≥30 mmHg。上述4個項目中≥2項心率異常即可確診；當發生體位性低血壓，并同時伴≥1項心率異常即可判定為嚴重的CAN。將患者按照CART標準分為CAN組和非CAN組。

2 結 果

2.1 CAN組和非CAN組一般資料比較 120例患者中CAN檢出率為46.67%(56/120)。與非CAN組比較，CAN組年齡偏大、病程偏長、高血壓比例、甘油三酯(TG)、C反應蛋白(CRP)水平偏高，差異有統計學意義(均P<0.05)。CAN組RDW[(14.40±1.56)%]水平顯著高于非CAN組[(12.29±1.48)%]，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 CAN組和非CAN組一般資料比較

續 表

2.2 不同水平RDW組CAN檢出率比較 RDW增高組CAN檢出率顯著高于RDW正常組[64.00%(16/25)與42.11%(40/95)，P<0.05]，見表2。

表2 不同水平RDW組CAN檢出率比較[例(%)]

2.3 RDW水平與CART各指標相關性 在單因素(未矯正混雜因素)和矯正年齡的Pearson相關性分析顯示，RDW與Valsalva R-R比值、深呼吸心率差值、(立-臥)心率差值呈負相關(均P<0.05)，而與(臥-立)舒張壓差、(臥-立)收縮壓差呈正相關(均P<0.05)。見表3。

表3 RDW水平與CART各指標相關性

2.4 老年T2DM患者發生CAN多因素Logistic回歸方程分析 多因素Logistic回歸分析結果提示：RDW水平增高是老年T2DM患者發生CAN的高危因素(P<0.05)。見表4。

表4 老年T2DM患者發生CAN多因素Logistic回歸方程分析

3 討 論

既往由于CAN多處于無癥狀的亞臨床狀態，且發病隱匿，加之檢測手段的局限性，因此臨床對于糖尿病伴有CAN發生的重視存在很大的不足。然而隨著CAN檢出率不斷地增加，且對其所致的潛在的心腦血管并發癥的認識程度地不斷加深，內分泌醫師重新審視了CAN的發生、發展以及病理生理學機制。目前關于糖尿病人群中CAN發生率存在各種差異，歐洲糖尿病預防與流行病學研究顯示，在一項樣本量為3000例的糖尿病人群中，CAN發生率約為36%左右[8]；另一項調查青少年糖尿病人群發生CAN的研究報道中顯示其發生率為17%[9]。國內的一項中老年T2DM患者調查結果顯示，54.3%的患者可伴有CAN[10]。本研究結果120例患者中CAN檢出率為46.67%，基本處于上述發生率范圍。

心血管自主神經包括了副交感神經和交感神經。糖尿病伴有CAN患者心臟自主神經功能受損表現為交感神經與副交感神經平衡性被打破，交感神經過度激活，引起心率變異性降低、心率增快；同時副交感神經受損和反應性降低。隨著病情的進展，副交感神經和交感神經不斷損害，尤其以前者損害更為嚴重，則易出現猝死、體位性低血壓等[11-12]。對CAN進行早期篩查與診治對降低糖尿病并發癥及心腦血管致殘致死率至關重要。CART是目前臨床測定心血管自主功能的“金標準”[6]，然而起測定耗時較長、操作相對繁瑣，不利于臨床的廣泛篩查。因此尋找一種敏感、便捷的檢測指標，并指導臨床風險評估就顯得十分必要。

RDW屬于臨床常見的低成本、無創、便于獲取的血常規指標，相關研究證實，RDW不僅應用在貧血領域，還在呼吸系統疾病、惡性腫瘤、靜脈血栓栓塞、慢性腎臟疾病、心腦血管疾病中具有重要的實用價值[13-15]。RDW增加常提示了紅細胞穩態和內環境的破壞，紅細胞的存活異常以及生成能力的受損，考慮與促紅細胞生成素(EPO)分泌和合成異常、營養狀況不良、炎癥反應、氧化應激、糖脂代謝紊亂等有關[16-17]。本研究結果顯示，CAN組RDW水平高于非CAN組，RDW增高組CAN檢出率顯著高于RDW正常組。且RDW與Valsalva R-R比值、深呼吸心率差值、(立-臥)心率差值呈負相關，而與(臥-立)舒張壓差、(臥-立)收縮壓差呈正相關，提示了RDW水平與糖尿病CAN的發生有關聯，多因素Logistic回歸分析結果提示RDW水平增高是老年T2DM患者發生CAN的高危因素，提示了RDW水平與CAN的發生呈現正相關，其水平越高則CAN發生風險越高。

RDW與糖尿病CAN發生的相關性機制可能為：①RDW反映了機體氧化應激的程度[18]，而氧化應激亦在糖尿病CAN的發生發展中起關鍵作用[2,10]。糖尿病長期的血糖波動，胰島素抵抗、糖基化終產物(AGEs)生成等因素作用下，大量活性氧(ROS)和氧自由基生成，導致氧化應激，破壞了紅細胞膜上的蛋白質和脂質，引起紅細胞骨架重排，導致細胞膜剛性指數增加，細胞大小不一，從而引起RDW增高。同時，ROS和氧自由基亦能夠導致神經功能的脂質過氧化損害，促進CAN的發生。②RDW反映了機體炎癥反應[19]。而炎癥反應在促進糖尿病CAN的發生中亦具有不良影響[10]。糖尿病存在慢性炎癥反應，大量炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)均能刺激骨髓，從而影響紅細胞的生成、降低紅細胞變形能力與血液循環中的半衰期，增加了紅細胞體積的異質性而誘發RDW增大。同時，慢性炎癥亦能夠加重外周神經的損害。③長期的高血糖導致機體高滲狀態形成，引起紅細胞滲透脆性增大，機械性質發生改變以及紅細胞膜重排，壽命縮短等，誘發紅細胞體積高度變異，RDW增大[20-21]。而增大RDW紅細胞常常由于血紅蛋白氧結合活性降低，導致攜氧能力障礙，不利于神經組織供氧，加重神經損傷。

綜上所述，老年T2DM患者CAN檢出率較高，且RDW水平增高與CAN發生關系密切，可能是CAN發生的高危預測因子，臨床應當加強RDW的檢測，以評估CAN發生風險。