兒童熱性驚厥的研究進展

田劍 張瑜 任淑紅 劉全智 王麗華

【摘要】熱性驚厥是兒科常見的神經系統疾病之一，好發于6個月 ～ 5歲兒童。熱性驚厥發病機制復雜，大部分患兒預后較好，但也有部分患兒病情反復發作，甚至進展為繼發性癲癇，引起神經系統后遺癥。熱性驚厥的治療分為院外急救、院內治療和預防性治療等部分，包括一般支持性治療、終止發作的對癥治療和預防復發治療等。遠程醫療技術的開發和應用豐富了熱性驚厥的治療手段，該文對近年相關基礎和臨床研究文獻進行綜述，探討國內外在兒童熱性驚厥治療方面的進展。

【關鍵詞】熱性驚厥;兒童;預防性治療;遠程醫療;癲癇

Research progress on febrile seizures in children Tian Jian， Zhang Yu， Ren Shuhong， Liu Quanzhi， Wang Lihua. Baoding Childrens Hospital， Baoding 071000， China

Corresponding author， Zhang Yu， E-mail： 54325609@qq.com

【Abstract】Febrile seizures is one of the most common neurological diseases in pediatrics， which primarily occurs in children aged from 6 months to 5 years old. The pathogenesis of febrile seizures is complex. Most of them have good clinical prognosis， whereas some cases frequently recur， even progress into secondary epilepsy， leading to the nervous system sequelae. The treatment of febrile seizures can be divided into out-of-hospital emergency， in-hospital treatment and preventive treatment， which consist of general supportive treatment， symptomatic treatment of terminating episode， and prevention and treatment of recurrence， etc. The development and application of telemedicine technology diversify the therapeutic options for febrile seizures. In this article， relevant basic and clinical studies were reviewed， aiming to summarize the latest research progress on the treatment of pediatric febrile seizures at home and abroad.

【Key words】Febrile seizures; Children; Preventive treatment; Telemedicine; Epilepsy

熱性驚厥又稱為高熱驚厥，是兒科急診常見的疾病之一，好發于6個月 ～ 5歲兒童。熱性驚厥的定義為驚厥伴有高于38.0 ℃的發熱，排除中樞神經系統感染、電解質紊亂和低血糖[1]。大部分兒童熱性驚厥的預后較好，但也有部分患兒病情反復發作，甚至會進展為繼發性癲癇，造成認知功能障礙、智力低下等神經系統后遺癥。近年來隨著人們對熱性驚厥機制的認識不斷加深，以及醫療新技術的飛速發展，特別是遠程醫療平臺的搭建和運用，兒童熱性驚厥的治療手段也得到了創新。本文回顧了近幾年發表的關于兒童熱性驚厥治療的基礎和臨床研究文獻，對兒童熱性驚厥的特征和最新治療進展進行總結，現報告如下。

一、流行病學和發病機制

流行病學研究顯示，熱性驚厥在6個月 ～ 5歲的兒童人群中總體發病率約為2% ～ 5%[2]。另有研究顯示熱性驚厥在歐美國家的發病率約為3% ～ 6%，而在亞洲國家的發病率相對較高，約為8% ～ 10%[3]。大約90%的熱性驚厥患兒在3歲前首次發病，其發病高峰期為18 ～ 24個月。熱性驚厥發病以冬春季居多，呈現明顯季節性特征，這也是兒童上呼吸道感染發生的高峰期，且男性患兒發病率高于女性，城市和農村地區的差異不大[4]。

熱性驚厥的發病機制目前仍不明確，被認為是受到多因素影響的，可能與遺傳因素、感染因素、免疫炎癥介質作用、機體電解質紊亂和微量元素缺乏等均密切相關。研究顯示，熱性驚厥相關基因（FEB）與熱性驚厥的發生密切相關，主要包括FEB1 ～ FEB11共11個基因位點。其中，FEB3（SCN1A）、FEB4（GPR98）、FEB8（GABRG2）和FEB11（CPA6）與熱性驚厥表型有關聯[5]。Kothur等[6]報道，熱性驚厥的遺傳異質性還與IL-1β基因多態性有關，其511C/T 基因SNP位點攜帶者出現熱性驚厥的概率高于普通人群，IL-1β分泌增多也會加重熱性驚厥患兒全身性炎癥反應。也有學者認為由于兒童腦部發育尚不成熟、神經突觸之間聯系不完善，所以易引起驚厥發作。此外，發熱伴體溫超過38.5℃、上呼吸道感染及中耳炎等被認為是常見的誘發熱性驚厥因素[7]。

二、臨床表現和分類

大多數熱性驚厥患兒以驚厥為首發癥狀，典型的臨床表現是四肢抽搐、意識喪失、凝視或斜視、口周流涎，并伴有強直性面容，嚴重者甚至出現大小便失禁。一般而言，患兒的體溫在24 h內迅速升高，可至39 ～ 40℃以上，少數患兒還會出現嘔吐、腹瀉等消化道癥狀[8]。熱性驚厥有2種類型，即單純型熱性驚厥和復雜型熱性驚厥。單純型熱性驚厥約占65% ～ 90%，表現為全身性強直陣攣發作，持續時間小于15 min，在24 h內不會復發，并且無神經系統陽性體征。復雜型熱性驚厥約占10% ～ 35%，具有局灶性發作特征，持續時間通常大于15 min，在24 h內容易復發，可有神經系統異常癥狀和體征。癲癇持續狀態是復雜型熱性驚厥中最嚴重的一種類型，其發作持續時間超過半小時，極易出現智力低下、腦損傷等后遺癥。

三、治 療

1. 院外急救

很多熱性驚厥患兒是在家中急性發病，如果驚厥發作時間短暫，通常僅需支持性治療，并盡快送到附近醫院急診室。急診醫師需初步評估患兒的氣道通暢性、循環狀態、通氣和氧合狀態，監測脈搏血氧飽和度，建立靜脈通道，必要時通過面罩或鼻管吸氧，以維持充足的氧分壓。因為患兒的氣道狀態很可能會隨著病情好轉而改善，一般很少用到侵入性的通氣操作，如氣管插管[9]。此外，院前急救醫師在運送患兒過程中，還應盡可能向家屬了解本次驚厥發作的簡要病史，以及患兒的既往病史，特別是先前有癲癇和其他神經疾病史，同時還包括平時的服藥情況、食物過敏情況等。為了與其他發熱性驚厥疾病相鑒別，評估患兒是否受過創傷或接觸藥物和毒素也是很有必要的。此外還需要及時檢測患兒血糖水平，處理低血糖狀態，必要時靜脈輸注葡萄糖溶液以補充能量。一般不需要降溫措施，必要時可給予對乙酰氨基酚緩解不適[10]。當急診醫師到達時，如果患兒有持續5 min以上的驚厥發作，應立即給予治療;因為長時間的發作會使神經元持續放電，產生興奮毒性損害，導致神經元不可逆損傷。一般以苯二氮?類藥物作為一線治療，常用藥物有地西泮、咪達唑侖和勞拉西泮，如地西泮0.25 ～ 0.50 mg/kg

靜脈緩慢推注，速度保持在1.00 ～ 2.00 mg/min，當發作終止時即停止推注[11]。

2. 院內治療

當患兒被送至醫院急診室時，急診醫師應特別關注患兒是否有神經系統感染性疾病的體征或癥狀，例如腦膜刺激征、克尼格征和布魯津斯基征等。還應關注有無顱內壓升高的表現，包括劇烈頭痛、視神經乳頭水腫和意識水平低下等。在急診科采集的病史內容應包括發作持續時間、是否驚厥復發及院前急救已經使用過的藥物等;根據病情表現，迅速分類為單純型熱性驚厥和復雜型熱性驚厥[12]。關于是否需進行腰椎穿刺檢查以排除腦膜炎等疾病，目前還存在爭議。因為支持腰椎穿刺檢查的證據均來源于回顧性研究，使用的臨床指標各不相同，缺乏可靠的前瞻性研究驗證;且嬰幼兒腦膜炎的許多體征和癥狀都很微妙，因此很多學者都持相對保守的態度[13]。美國兒科協會（AAP）的指南推薦對18個月以下首次驚厥發作的患兒進行腰椎穿刺;而對于18個月以上的患兒，因為可依據更可靠的中樞神經系統感染的體征或癥狀（精神狀態改變和腦膜刺激征），非必要時不進行腰椎穿刺[14]。在影像學檢查方面，應盡早開展頭顱CT、MRI，有條件的情況下可開展功能影像學檢查，早期發現患兒頭顱結構性病變，包括腦血管畸形、腦積水等。此外，開展腦電圖檢查也是有幫助的，因為有學者報道腦電圖顯示額區陣發性異常放電，會增加將來繼發性癲癇的發生率。但是，對于是否常規開展腦電圖檢查，目前還存在爭議。Guleria等[15]隨訪了560例首次熱性驚厥發作患兒，發現腦電圖異常不能提示癲癇發作，這種差異可能與研究人群的選擇和腦電圖檢查的時機選擇有關。

大多數患兒的驚厥發作是短暫的，在到達醫院急診室時已經終止，對于這些患兒來說，僅需要最低限度的氣道支持措施，在監測心率、呼吸頻率、血壓和血氧飽和度的情況下，持續給氧，保證SaO2 > 90%，并監測pH值和血糖水平，而不需要其他特殊治療，在觀察6 h病情平穩后即可回家[16]。對于驚厥發作持續時間超過5 min的患兒，建議靜脈推注地西泮0.50 mg/kg，

最大輸注速度為5.00 mg/min，發作停止后暫停，必要時可在間隔10 min后重復給藥。當無法從靜脈給藥時，也可采用直腸給藥（地西泮0.50 mg/kg）、口服給藥（地西泮0.25 ～ 0.50 mg/kg

或咪達唑侖0.20 mg/kg）、鼻內給藥（地西泮0.20 mg/kg）等方式治療[17]。如出現發熱性癲癇持續狀態，則需要一種以上的抗癲癇藥物，包括靜脈推注勞拉西泮0.1 mg/kg以及苯妥英鈉

20 mg/kg。Inoue等[18]還報道了靜脈注射苯巴比妥20 mg/kg以及丙戊酸鈉20 ～ 40 mg/kg的治療方案，他們通過納入69例癲癇持續狀態的患兒，57例患兒在半小時內停止癲癇持續狀態，治療有效率達82.6%。除了控制驚厥發作的對癥治療以外，還要開展相應的支持性治療，包括輸注抗生素抗感染、適當補液糾正水和電解質紊亂、恢復機體酸堿平衡、減輕腦水腫及營養神經等治療。

3. 預防性治療

疾病復發和繼發性癲癇是影響熱性驚厥患兒預后的主要因素。研究顯示，熱性驚厥在首次發作后1年內的復發風險為16% ～ 27%，2年內的復發風險為22% ～ 70%[19]。Lamberink等[20]把熱性驚厥復發的危險因素分為：①發病年齡早（< 15個月）;②直系親屬有癲癇病史;③直系親屬既往有熱性驚厥發作;④熱性驚厥發作時體溫過低（< 37℃）。他們統計發現，無以上危險因素的熱性驚厥患兒的1年內復發率約為9%，存在1 ～ 2個危險因素的患兒復發率為21% ～ 40%，存在3 ～ 4個危險因素的患兒復發率高達36% ～ 74%。就繼發性癲癇風險而言，其危險因素包括：①復雜型熱性驚厥，出現癲癇持續狀態;②直系親屬有癲癇病史;③既往有神經系統異常或發育遲緩病史。研究顯示，單純型熱性驚厥患兒的癲癇發病率約為1.0% ～ 1.5%，而復雜型熱性驚厥患兒出現癲癇的風險則達到4% ～ 15%[21]。

盡管有研究表明，持續運用苯巴比妥和丙戊酸鈉在預防單純型熱性驚厥復發方面是有效的，然而長期使用這些藥物的不良反應十分明顯，包括一過性輕度共濟失調、多動行為、嗜睡、呼吸抑制、心動過緩或低血壓等，甚至有可能超過治療益處。此外，患兒對苯巴比妥或丙戊酸鈉持續治療的依從性非常差[22]。考慮到單純型熱性驚厥的預后良好，絕大多數會隨著年齡增長而自行緩解，不會造成永久性的神經損害，因此目前不建議對單純型熱性驚厥的復發進行預防性治療。有學者認為，使用間歇性抗驚厥藥預防單純型熱性驚厥不是常規治療方案，不推薦長期抗癲癇藥物治療[23]。

當然，對于短時間內頻繁發作（6個月內發作3次及以上，或1年內發作4次及以上），或者發作時間超過15 min的患兒，可以進行間歇性預防給藥。常用的方案是口服地西泮1.00 mg/（kg·d），連續3 d。若無效，可采取長期預防性治療，常用的方案是丙戊酸鈉20 ～ 30 mg/（kg·d），或苯巴比妥3 ～ 5 mg/（kg·d）。通常首選丙戊酸鈉，因為苯巴比妥可能出現注意缺陷、多動和認知障礙等不良反應[24]。卡馬西平和苯妥英鈉已被證明對預防熱性驚厥復發無效[25]。

4. 遠程醫療的運用

4.1 雙向轉診平臺

受益于通信網絡技術、大數據分析技術的發展，許多醫療機構已經構建了以區域優質兒童醫院或優勢兒科為中心節點的急救雙向轉運平臺，實現重癥熱性驚厥患兒的轉運管理和過程監控，并共享病歷資料[26]。通過平臺實時監測轉運途中患兒的體征數據，并將初步的病情狀況提前發送給接收醫院，讓其做好治療準備，使患兒到達醫院時能立即接受準確充分的治療。

4.2 遠程教育平臺

由于許多患兒的驚厥發作時間短暫，并自行緩解，部分家長并未引起重視，不利于驚厥的治療和疾病復發的預防。通過遠程教育平臺，讓家長了解熱性驚厥的發病特點、與年齡的關系、與癲癇的區別、復發率、對神經系統發育的危害、疾病預后等知識，有利于減少家長的緊張焦慮情緒，并協助醫師做好患兒的病情復發監測和急性發作處理工作[27]。

4.3 網絡隨診平臺

對于治愈后出院的熱性驚厥患兒，由于存在疾病復發風險，家長可通過隨診平臺定期與兒科醫師聯系，特別是出現發熱癥狀、頭痛和意識不清的表現時。告知家長對于突然出現的驚厥復發，要保持冷靜，不要驚慌，立即與隨診醫師聯系。如果患兒失去意識，將其置于臥位，避免吸入唾液或嘔吐物，不要口服任何液體，也不要強迫張口。如果出現發作持續時間> 5 min，及時聯系救護車送往附近醫院[28]。

四、總 結

熱性驚厥是兒科急診常見的疾病之一。大多數單純型熱性驚厥患兒僅需通過嚴謹的病史詢問和體格檢查、監測血糖、支持性治療、終止驚厥發作的對癥處理，以及對家長的安慰和居家護理指導，可以獲得良好的治療效果，不會對患兒的神經發育造成影響。對于復雜型熱性驚厥患兒，需要仔細開展神經影像學檢查、腰椎穿刺和腦電圖等檢查，鑒別潛在的其他神經系統疾病，采取相應的最佳治療方案。遠程醫療技術的運用進一步完善了熱性驚厥患兒雙向轉診、家長遠程教育以及醫師網絡隨診，為進一步提高臨床療效和改善患兒預后開辟了新的道路，具有一定的應用前景。

參? 考? 文? 獻

[1] 趙華清，陳琨.兒童熱性驚厥治療的研究進展.醫學綜述，2020，26（19）：3877-3881.

[2] Dreier J W， Li J， Sun Y， Christensen J. Evaluation of long-term risk of epilepsy， psychiatric disorders， and mortality among children with recurrent febrile seizures： a national cohort study in Denmark. JAMA Pediatr， 2019， 173（12）：1164-1170.

[3] Kariuki S M， Abubakar A， Kombe M， Kazungu M， Odhiambo R， Stein A， Newton C R J C. Prevalence， risk factors and behavioural and emotional comorbidity of acute seizures in young Kenyan children： a population-based study. BMC Med， 2018， 16（1）：35.

[4] 馬吉庭，姬正磊.小兒急診驚厥的特點與治療.臨床醫藥文獻電子雜志，2019，6（67）：45-46.

[5] 章靜靜，鐘建民.熱性驚厥發病機制的研究進展.實用臨床醫學，2019，20（9）：102-104，106.

[6] Kothur K， Bandodkar S， Wienholt L， Chu S， Pope A， Gill D， Dale R C. Etiology is the key determinant of neuroinflammation in epilepsy： Elevation of cerebrospinal fluid cytokines and chemokines in febrile infection-related epilepsy syndrome and febrile status epilepticus. Epilepsia， 2019， 60（8）：1678-1688.

[7] 鐘柳明，梁意敏，曾天文.熱性驚厥首發相關危險因素研究. 江西醫藥， 2019， 54（2）：152-153.

[8] 王寧.小兒熱性驚厥的特征及其治療方法研究. 中國醫學創新， 2018， 15（1）：113-115.

[9] 展曉玲，廖翠芳，何凱.小兒單純性與復雜性熱性驚厥臨床特點及腦電圖分析. 中國醫藥科學， 2019， 9（10）：67-69.

[10] Dreier J W， Sun Y， Christensen J. Limited clinical application and concerns of bias in long-term risk of epilepsy， psychiatric disorders， and mortality following febrile seizures-reply. JAMA Pediatr， 2020， 174（7）：730-732.

[11] Yokoi S， Kidokoro H， Yamamoto H， Ohno A， Nakata T， Kubota T， Tsuji T， Morishita M， Kawabe T， Naiki M， Maruyama K， Itomi K， Kato T， Ito K， Natsume J. Hippocampal diffusion abnormality after febrile status epilepticus is related to subsequent epilepsy. Epilepsia， 2019， 60（7）：1306-1316.

[12] 何媛媛，劉心潔. 院前急救指導應用于小兒熱性驚厥治療的效果及不良事件發生率分析. 健康之友， 2020，22（18）：77-84.

[13] Smith D K， Sadler K P， Benedum M. Febrile seizures： risks， evaluation， and prognosis. Am Fam Physician， 2019，99（7）：445-450.

[14] 陳冰艷，沈軍英.兒童熱性驚厥急救中全程綠色通道護理路徑的應用效果分析.中國藥物與臨床，2019，19（17）：3049-3050.

[15] Guleria S， Kjaer S K， Duun-Henriksen A K， Christensen J， Soylu L ?， Hargreave M， Jensen A. Risk of febrile seizures among children conceived following fertility treatment： a cohort study. Paediatr Perinat Epidemiol， 2020， 34（2）：114-121.

[16] Marini C， Porro A， Rastetter A， Dalle C， Rivolta I， Bauer D， Oegema R， Nava C， Parrini E， Mei D， Mercer C， Dhamija R， Chambers C， Coubes C， Thévenon J， Kuentz P， Julia S， Pasquier L， Dubourg C， Carré W， Rosati A， Melani F， Pisano T， Giardino M， Innes A M， Alembik Y， Scheidecker S， Santos M， Figueiroa S， Garrido C， Fusco C， Frattini D， Spagnoli C， Binda A， Granata T， Ragona F， Freri E， Franceschetti S， Canafoglia L， Castellotti B， Gellera C， Milanesi R， Mancardi M M， Clark D R， Kok F， Helbig K L， Ichikawa S， Sadler L， Neupauerová J， La??uthova P， ?terbová K， Laridon A， Brilstra E， Koeleman B， Lemke J R， Zara F， Striano P， Soblet J， Smits G， Deconinck N， Barbuti A， DiFrancesco D， LeGuern E， Guerrini R， Santoro B， Hamacher K， Thiel G， Moroni A， DiFrancesco J C， Depienne C. HCN1 mutation spectrum： from neonatal epileptic encephalopathy to benign generalized epilepsy and beyond. Brain， 2018， 141（11）：3160-3178.

[17] 馬強.苯巴比妥聯合地西泮治療小兒熱性驚厥的臨床效果觀察.中國實用醫藥，2020，15（9）：138-140.

[18] Inoue M， Adachi S， Kawakami I， Koga H. Change in the strategy for prophylactic diazepam use for febrile seizures and the impact on seizure recurrence within 24 h. Seizure， 2020， 75：70-74.

[19] Lee J， DeLaroche A M， Janke A T， Kannikeswaran N， Levy P D. Complex febrile seizures， lumbar puncture， and central nervous system infections： a national perspective. Acad Emerg Med， 2018， 25（11）：1242-1250.

[20] Lamberink H J， Otte W M， Geerts A T， Pavlovic M， Ramos-Lizana J， Marson A G， Overweg J， Sauma L， Specchio L M，

Tennison M， Cardoso T M O， Shinnar S， Schmidt D， Geleijns K， Braun K P J. Individualised prediction model of seizure recurrence and long-term outcomes after withdrawal of antiepileptic drugs in seizure-free patients： a systematic review and individual participant data meta-analysis. Lancet Neurol， 2017， 16（7）：523-531.

[21] Guedj R， Chappuy H， Titomanlio L， De Pontual L， Biscardi S， Nissack-Obiketeki G， Pellegrino B， Charara O， Angoulvant F， Denis J， Levy C， Cohen R， Loschi S， Leger P L， Carbajal R. Do all children who present with a complex febrile seizure need a lumbar puncture？ Ann Emerg Med， 2017， 70（1）：52-62.e6.

[22] Hartley M A， Hofmann N， Keitel K， Kagoro F， Antunes Moniz C， Mlaganile T， Samaka J， Masimba J， Said Z， Temba H， Gonzalez I， Felger I， Genton B， DAcremont V. Clinical relevance of low-density Plasmodium falciparum parasitemia in untreated febrile children： a cohort study. PLoS Med， 2020， 17（9）：e1003318.

[23] 廖日暉.單純性熱性驚厥患兒早期干預的臨床療效觀察.現代診斷與治療， 2020， 31（8）：1278-1279.

[24] Murata S， Okasora K， Tanabe T， Ogino M， Yamazaki S， Oba C， Syabana K， Nomura S， Shirasu A， Inoue K， Kashiwagi M， Tamai H. Acetaminophen and febrile seizure recurrences during the same fever episode. Pediatrics， 2018， 142（5）：e20181009.

[25] McClure D L， Jacobsen S J， Klein N P， Naleway A L， Kharbanda E O， Glanz J M， Jackson L A， Weintraub E S， McLean H Q. Similar relative risks of seizures following measles containing vaccination in children born preterm compared to full-term without previous seizures or seizure-related disorders. Vaccine， 2019， 37（1）：76-79.

[26] Kubota J， Higurashi N， Hirano D， Isono H， Numata H， Suzuki T， Kakegawa D， Ito A， Yoshihashi M， Ito T， Hamano S I. Predictors of recurrent febrile seizures during the same febrile illness in children with febrile seizures. J Neurol Sci， 2020， 411：116682.

[27] 涂生芬， 王小毅. 探索兒科遠程教育平臺. 繼續醫學教育， 2019， 33（2）：55-56.

[28] 李佩麗， 焦建鵬， 徐靜， 成巧梅， 張連重. 整合醫學模式下遠程視頻會診服務體系的成效及價值. 河南醫學研究， 2021， 30（4）：588-591.

（收稿日期：2021-06-18）

（本文編輯：林燕薇）