皮肌炎合并間質性肺炎的危險因素及預后因素分析

梁文芳，肖慧娟，高聰聰，張純祎，孫文博，王倩倩，姚孟輝，鄭朝暉

1)鄭州大學第一附屬醫院風濕免疫科 鄭州450052 2)鄭州大學第一附屬醫院放射科 鄭州 450052

皮肌炎(dermatomyositis, DM)是一種可累及皮膚、肌肉、關節等多系統的慢性自身免疫性疾病[1]。間質性肺炎(interstitial lung disease, ILD) 是DM嚴重的并發癥[2-3],可顯著增加DM患者的死亡風險[4-7]，DM并發ILD(DM-ILD)患者的5 a病死率高達43.9%[6], 預后不佳。目前各中心對DM-ILD預后預測因素的報道差別較大，主要有高齡(大于60歲)起病[7]、快速進展型ILD[8]、高鐵蛋白水平[9]以及肺部高分辨率CT(HRCT)示磨玻璃影[10]等。ILD根據肺部影像學表現可分為非特異型間質性肺炎(non-specific interstitial pneumonia, NSIP)、機化型肺炎(organizing pneumonia, OP)、尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)、急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonia, AIP)等，ILD類型與臨床治療及預后密切相關[11]。本研究旨在探討DM并發ILD的危險因素，并探討DM-ILD的預后影響因素，以期為DM-ILD的臨床早期干預和診療提供一定的幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2014年1月至2019年3月于鄭州大學第一附屬醫院住院治療的DM患者。納入標準：①年齡>18歲。②符合1975年Bohan/Peter分類標準[12]，擬診或確診為DM。排除標準：①神經源性疾病、內分泌系統疾病、感染性疾病及藥物源性疾病等引起的DM。②合并其他結締組織病、結核、肝硬化等疾病的DM。③藥物相關性ILD。ILD的診斷標準為：①HRCT顯示有間質性改變，如條索影、磨玻璃影、蜂窩狀改變等[13]。②肺功能檢查示限制性肺通氣功能障礙和(或)肺換氣功能障礙。根據入院診斷將研究對象分為DM組和DM-ILD組。收集患者的一般資料、臨床表現、實驗室和影像學檢查資料，由專業的影像科醫師對治療前及治療1 a后的肺部HRCT進行判讀，并對患者進行隨訪，記錄生存狀況。生存時間以入院時間為起點，以死亡為終點事件，隨訪截止日期為2020年3月。本研究已通過鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準(2020-KY-522)。

1.2 ILD的分類由影像科醫師根據治療前DM-ILD患者肺部HRCT的表現指征[13]，將ILD分為4類。①UIP：以雙側胸膜下網狀結構為特征，伴有蜂窩或磨玻璃影。②NSIP：主要表現為雙肺對稱性胸膜下磨玻璃影，可伴有網格影。③OP：表現為不規則實變或磨玻璃影，可伴空氣支氣管征。④AIP：以雙側斑片狀或彌漫性磨玻璃影為主。而未分類間質性肺炎(unclassified interstitial lung disease, U-ILD)指HRCT顯示有輕度間質性改變，尚不能進行分類。

1.3 統計學處理應用SPSS 25.0處理數據。采用兩獨立樣本t檢驗或χ2檢驗比較DM-ILD組和DM組一般資料和臨床資料的差異;將單因素分析中P<0.1的指標作為自變量納入Logistic回歸模型，分析發生ILD的危險因素。采用Kaplan-Meier法比較2組的生存情況，將可能影響DM-ILD患者生存的因素如發熱、關節炎、技工手、惡性腫瘤、吞咽困難、抗Ro52抗體、肺部影像學分型、胸腔積液、肺部感染、呼吸困難、胸膜增厚等納入單因素Cox回歸分析，將結果中P<0.1的指標進一步納入多因素Cox回歸分析，探討預后影響因素。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 患者的一般資料和隨訪情況共納入249例DM患者，其中男61例，女188例，男女比例為1∶3.24，發病年齡(49.4±13.2)歲，病程中位數(四分位數)為3(1，6)個月。根據有無合并ILD，分為DM組(n=151)和DM-ILD組(n=98)。隨訪中共21人失訪(DM組12例，DM-ILD組9例)，中位隨訪時間(四分位數)為23(6,44)個月。DM組存活109人，死亡30人；DM-ILD組存活59人，死亡30人。對DM-ILD組中30例的死亡原因進行分析，11例(36.67%)死于呼吸衰竭，9例(30.00%)死于肺部感染，4例(13.33%)死于縱隔氣腫，3例(10.00%)死于心臟原因，1例(3.33%)死于惡性腫瘤，2例(6.67%)死因不詳。98例DM-ILD患者中，73例(74.49%)為NSIP，10例(10.20%)為NSIP/OP，7例(7.14%)為OP，4例(4.08%)為UIP，4例(4.08%)為AIP。98例患者治療1 a(6例失訪，8例死亡)后，18例(21.43%)轉為U-ILD；NSIP占比52.38%，下降最為顯著，其次為NSIP/OP、OP，而AIP(4.76%)、UIP(8.33%)占比增加。

2.2 DM患者發生ILD的危險因素分析DM組和DM-ILD組患者一般和臨床資料比較見表1。由表1可知，與DM組相比，DM-ILD組患者的發熱、關節炎、呼吸困難、Gottron征、技工手、抗Ro52抗體陽性率較高，而皮膚瘙癢、肌無力、吞咽困難發生率較低(P<0.05)。

表1 DM組與DM-ILD組患者一般和臨床資料的比較

將表1中P<0.1的變量如發熱、關節炎、呼吸困難、Gottron征、技工手、抗Ro52抗體陽性、皮膚瘙癢、肌無力以及吞咽困難等作為自變量(無=0，有=1)，ILD作為因變量(無=0，有=1)納入Logistic回歸模型，結果提示關節炎、技工手、抗Ro52抗體陽性是DM患者發生ILD的危險因素(表2)。

表2 DM患者發生ILD的危險因素分析

2.3 生存分析結果顯示DM-ILD患者1、3、5 a的生存率分別為81.0%、72.0%、68.3%，而DM患者分別為96.0%、84.7%、74.7%，2組患者的生存曲線差異有統計學意義(χ2=5.866,P=0.015)(圖1)。

圖1 DM-ILD患者與DM患者的生存曲線

2.4 DM-ILD患者預后的危險因素分析將可能影響DM-ILD患者生存的因素(表3)納入Cox回歸模型進行單因素分析。根據分析結果，將P<0.1的指標如AIP、胸腔積液、肺部感染、呼吸困難、胸膜增厚等作為自變量(無=0，有=1)，生存狀態為因變量(存活=0，死亡=1)進行多因素Cox回歸分析，結果顯示AIP、呼吸困難、肺部感染是影響DM-ILD患者生存的危險因素(表4)。

表3 單因素Cox回歸分析結果

表4 多因素Cox回歸分析結果

3 討論

ILD作為DM的常見并發癥，顯著影響患者預后，早期識別ILD的高風險因素對DM患者的臨床診療和進行患者危險分層具有重要意義。本中心DM-ILD患者中抗Ro52抗體陽性率高達70.11%，且Logistic回歸分析提示其為ILD的危險因素，與Xing等[14]的報道一致。研究[15]表明，抗MDA5抗體與抗Jo-1抗體與ILD的發生關系密切，而抗Ro52抗體存在于系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、肌炎等多種結締組織病中[14]，因其缺乏特異性，易被忽視。此外，在系統性硬化癥患者中，抗Ro52抗體不僅是ILD的高危因素，還與預后不佳有關[16]。除抗Ro52抗體外，技工手和關節炎亦是ILD的危險因素，與Zhang等[15]及Ang等[17]的研究結果相符。以上危險因素提示對于DM患者需要高度重視體征的檢查以及抗Ro52抗體的篩查，盡可能早期診斷ILD。

本研究DM-ILD患者5 a累積生存率僅為68.3%，與YANG等[18]的研究報道一致(68.5%)，但高于Yu等[6]的研究(53.0%)。但總體而言，其長期生存率仍較低，可能與診斷延遲、疾病進展迅猛及尚無有效藥物抑制肺纖維化進展等有關。隨訪發現，呼吸衰竭和肺部感染是其主要死亡原因，與日本、西班牙等的研究[7, 19]報道類似。此外，亦有文獻[7]報道高齡(≥60歲)是DM-ILD生存的高風險因素。我們發現呼吸困難、肺部感染以及AIP是DM-ILD患者生存的高危因素，而年齡與預后無關，可能與患者的異質性有關。DM-ILD患者長期接受糖皮質激素和免疫抑制劑治療，機體免疫力低下，易出現肺部感染，嚴重者出現呼吸困難、呼吸衰竭等，預后不佳。因此，對具有以上高危因素的患者需要采取更加積極有效的治療。DM-ILD的肺部影像學分型以NSIP(占74.49%)最為常見，預后較好，而AIP較少見，預后最差，與西班牙的研究[19]報道類似。AIP以急進性的肺纖維化為特征性改變，病情進展迅速，若合并肺部感染，將導致較高的病死率。

治療1 a后，我們再次對DM-ILD的肺部影像學分型進行評估，發現NSIP、NSIP/OP、OP的比例皆減少，而UIP及AIP的比例增加，說明部分患者經治療后好轉，而一部分患者進展為難治性ILD。提醒我們對于早期的ILD患者，應予以積極的抗炎治療，而對于難治性的ILD，需要盡早行抗纖維化治療，延緩肺間質病變的進展。目前，一些新型靶向藥物逐漸應用于臨床。一項來自15個國家的Ⅲ期臨床試驗研究[20]發現，每日給予尼達尼布300 mg口服治療52周后，可顯著改善UIP患者的肺功能。另有研究[21]發現，托法替布聯合免疫抑制劑可有效治療快速進展型ILD。這些研究結果給ILD患者的治療帶來了新的思路。

本中心肌炎抗體檢測技術開展時間短，因此部分患者未進行肌炎抗體的篩查，加之肺功能指標缺失，無法通過肺功能指標評估ILD的預后，使得本研究具有一定的局限性。

綜上所述，ILD增加了DM患者的死亡風險，嚴重影響其生存。對DM-ILD患者需要定期監測肺部HRCT，嚴密隨訪肺部病變的進展，尤其對AIP類型的患者更要積極治療，盡可能改善預后，提高生存率。