川崎病冠脈擴(kuò)張高危因素分析

鐘立霖 沈彤 傅美嬌 陳云娥

（1福建省廈門(mén)市婦幼保健院 廈門(mén) 361000；2廈門(mén)大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院 福建廈門(mén) 361000）

川崎病（Kawasaki Diseases,KD）又稱(chēng)為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，由Tomisaku Kawasaki在1967年首次報(bào)道，是一種病因不明的急性血管炎性疾病[1]。KD好發(fā)于5歲以下兒童，累及全身各系統(tǒng)的中小動(dòng)脈，尤其以冠狀動(dòng)脈病變最常見(jiàn)，是兒童獲得性心臟病的主要病因之一。流行病學(xué)研究報(bào)道，未經(jīng)治療的KD患兒中有20%～30%合并冠狀動(dòng)脈損害，尤其是合并冠狀動(dòng)脈瘤導(dǎo)致局部缺血或血栓形成，發(fā)生心肌梗死、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，是決定KD遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素[2]。盡管近幾年來(lái)靜脈注射丙種球蛋白（Intravenous Mmmunoglobulin,IVIG）治療KD已在臨床廣泛應(yīng)用，成為治療KD一線(xiàn)方法，降低了KD心臟并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但仍有17%～25%的患兒對(duì)初次IVIG治療無(wú)反應(yīng)，這部分患兒發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)顯著提升。目前KD并發(fā)心肌損害的原因尚不清楚，許多人口學(xué)特征、病理學(xué)因素被認(rèn)為是重要危險(xiǎn)因素，早期識(shí)別和預(yù)測(cè)KD患兒心肌損害的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)早期治療方案的制定和改善預(yù)后至關(guān)重要。冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張（Coronary Artery Dilation,CAD）是KD并發(fā)心肌損害的早期表現(xiàn)。本研究旨在分析KD并發(fā)CAD的危險(xiǎn)因素，為更好地制定臨床個(gè)體化治療方案，開(kāi)展早期干預(yù)和評(píng)估預(yù)后提供理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料和方法

1.1 一般資料納入廈門(mén)市婦幼保健院兒內(nèi)科2015年12月～2020年12月收治的KD患兒，按照心臟彩色多普勒超聲檢查結(jié)果，篩選出KD并發(fā)CAD的42例患兒作為CAD組，隨機(jī)選取未發(fā)生CAD的42例患兒作為nCAD組。CAD組男31例，女11例；月齡2～58個(gè)月，平均（28.2±5.2）個(gè)月。nCAD組男30例，女12例；月齡2～57個(gè)月，平均（28.0±5.4）個(gè)月。兩組性別、月齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。患兒家長(zhǎng)對(duì)研究?jī)?nèi)容知情，簽署知情同意書(shū)。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：KD的診斷符合2017年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（American Heart Association,AHA）發(fā)布的川崎病診斷指南[3]中的標(biāo)準(zhǔn)；冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的診斷符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》（第8版）[4]中的標(biāo)準(zhǔn)；處于KD急性期；病歷資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前接受過(guò)IVIG治療；合并心肌病、慢性心功能不全、先天性心臟病等心臟基礎(chǔ)疾病；合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過(guò)敏性紫癜等自身免疫性疾病；不能完成相關(guān)檢查和不能配合隨訪(fǎng)。

1.3 分析方法和觀(guān)察指標(biāo)入院確診后均予IVIG、阿司匹林口服等治療。患兒在IVIG治療前，病程10～14 d、1個(gè)月進(jìn)行心臟彩超檢查評(píng)估冠狀動(dòng)脈情況。KD并發(fā)CAD定義為：3歲以?xún)?nèi)兒童的冠脈內(nèi)徑≥2.5 mm；3～9歲兒童的冠脈內(nèi)徑≥3.0 mm。在病程第3天的IVIG治療之前，檢測(cè)患兒的血清血白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板（PLT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、丙氨酶氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、白蛋白（ALB）、乳酸脫氫酶（LDH）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）共16項(xiàng)指標(biāo)。IVIG無(wú)反應(yīng)定義為：在IVIG治療36 h后，患兒體溫仍高于38℃，或給藥2～7 d后患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱。

基于上述指標(biāo)作受試者工作特征（Receiver Operating Characteristic,ROC）曲線(xiàn)，根據(jù)曲線(xiàn)下面積（Area Under Curve,AUC）篩選出AUC＞0.7相應(yīng)指標(biāo)及最佳截?cái)嘀担鶕?jù)截?cái)嘀到y(tǒng)計(jì)相應(yīng)人數(shù)，與性別、IVIG有無(wú)反應(yīng)、是否典型KD等作單因素卡方檢驗(yàn)，篩選出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，然后進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，其中IVIG有無(wú)反應(yīng)、是否典型KD定義參考2017年AHA發(fā)布的KD診斷指南[3]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗(yàn)。多元Logistic回歸分析各指標(biāo)的危險(xiǎn)度，ROC曲線(xiàn)決定各指標(biāo)最佳截?cái)帱c(diǎn)，同時(shí)計(jì)算靈敏度和特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診斷指標(biāo)ROC曲線(xiàn)及截?cái)嘀祵⒏饔?jì)量數(shù)據(jù)指標(biāo)作ROC曲線(xiàn)。見(jiàn)圖1。HB、FIB、ALB、CK與KD并發(fā)CAD呈負(fù)相關(guān)，故與其他指標(biāo)另外作ROC曲線(xiàn)。根據(jù)ROC曲線(xiàn)，得出數(shù)據(jù)如表1。從表1中可以看出，除WBC、D-D、TBA、DBil外其他曲線(xiàn)下面積較小，均＜0.7，對(duì)CAD的預(yù)測(cè)性較差，故不納入后續(xù)分析中。WBC的AUC為0.72，最佳截?cái)嘀禐?5.57×109/L，靈敏度為69%，特異度為67%；D-D的AUC為0.79，最佳截?cái)嘀禐?14.00 ng/ml，靈敏度為74%，特異度為74%；TBA的AUC為0.80，最佳截?cái)嘀禐?8.15μmol/L，靈敏度為81%，特異度為69%；DBil的AUC為0.80，最佳截?cái)嘀禐?.8 μmol/l，靈敏度為63%，特異度為94%。此4項(xiàng)指標(biāo)AUC較大，納入后續(xù)分析中。

圖1 各指標(biāo)ROC曲線(xiàn)

表1 17項(xiàng)指標(biāo)的ROC曲線(xiàn)參數(shù)及截?cái)嘀?/p>

2.2 兩組各指標(biāo)單因素分析統(tǒng)計(jì)兩組研究對(duì)象的基本資料情況，比較KD伴CAD與KD無(wú)CAD患者各項(xiàng)資料差異，將上面篩選出的WBC、D-D、TBA、DBil 4項(xiàng)指標(biāo)根據(jù)截?cái)嘀到y(tǒng)計(jì)相應(yīng)人數(shù)，與性別、IVIG有無(wú)反應(yīng)、是否典型KD等計(jì)數(shù)資料作單因素卡方檢驗(yàn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，性別、IVIG有無(wú)反應(yīng)、WBC、D-D、TBA、DBil的P值均＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，納入下一步多因素Losgitic回歸分析。見(jiàn)表2。

表2 兩組各指標(biāo)單因素分析[例（%）]

2.3 各指標(biāo)對(duì)KD合并CAD預(yù)測(cè)作用的Logistic回歸分析將性別、IVIG有無(wú)反應(yīng)、WBC、D-D、TBA、DBil作二元Logistic回歸分析。從表中可以看出各指標(biāo)P值均＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IVIG無(wú)反應(yīng)對(duì)CAD預(yù)測(cè)作用最大，相關(guān)系數(shù)3.32；其次DBil＞9.8μmol/L、TBA＞18.15μmol/L，相關(guān)系數(shù)分別為2.43、2.20；D-D＞714 ng/ml、WBC＞15.57×109/L、性別為男性預(yù)測(cè)作用較差，相關(guān)系數(shù)分別為1.82、1.48、1.33。見(jiàn)表3。

表3 各指標(biāo)對(duì)KD冠脈擴(kuò)張預(yù)測(cè)作用的Logistic回歸分析

3 討論

KD的主要病理學(xué)改變是全身血管炎癥反應(yīng)，其中冠狀動(dòng)脈病變是KD最嚴(yán)重的并發(fā)癥。病變?cè)缙谥饕訡AD和冠狀動(dòng)脈炎為主，晚期以冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈狹窄、心肌梗死為主，引起猝死，在許多國(guó)家甚至已超過(guò)風(fēng)濕性心臟病，成為兒童后天性心臟病的首要病因。因此，KD合并CAD的早期診斷和及時(shí)干預(yù)已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，鑒定相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)制定有針對(duì)性的治療來(lái)說(shuō)十分重要。

已有許多國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，KD發(fā)生冠脈損傷的相關(guān)危險(xiǎn)因素主要分為流行病學(xué)因素、實(shí)驗(yàn)室檢查因素和治療因素，例如男性患兒、ESR和CRP等炎癥指標(biāo)、未及時(shí)運(yùn)用IVIG治療等[5]。本研究結(jié)果顯示IVIG治療無(wú)反應(yīng)、WBC、DBil、TBA、D-D、男性均是KD并發(fā)CAD的高危因素，與既往研究相符合。這些研究結(jié)果也提示，KD并發(fā)CAD的發(fā)生涉及遺傳易感性、炎癥免疫反應(yīng)、凝血系統(tǒng)失調(diào)、肝功能失衡等機(jī)制。就流行病學(xué)因素而言，很多研究認(rèn)為年齡小于1歲以及男性是KD并發(fā)冠脈損傷的危險(xiǎn)因素，例如Kaoru等[6]報(bào)道男性KD患兒發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比女性患兒高約2.3倍。本研究結(jié)果顯示男性是并發(fā)CAD的危險(xiǎn)因素，與先前研究結(jié)論相一致。在實(shí)驗(yàn)室檢查因素方面，許多研究證實(shí)血清CRP、ESR、IL-6等炎癥指標(biāo)在KD并發(fā)冠脈損傷患兒中顯著升高，其機(jī)制可能是體內(nèi)大量單核/巨噬細(xì)胞激活，釋放大量促炎細(xì)胞因子，直接侵入血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)血管損傷和血管結(jié)構(gòu)重建，會(huì)導(dǎo)致早期冠狀動(dòng)脈炎癥和擴(kuò)張[7]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，WBC＞15.57×109/L是KD患兒并發(fā)CAD危險(xiǎn)因素，也反映出KD患兒體內(nèi)的炎癥高水平狀態(tài)。既往研究報(bào)道，D-D水平在KD并發(fā)冠脈損傷的患兒中異常升高，說(shuō)明機(jī)體的凝血系統(tǒng)亢進(jìn)，血栓形成傾向明顯[8]。D-D是凝血酶活化因子與纖維蛋白單體經(jīng)纖維蛋白水解酶形成的復(fù)合物，其含量可以反映機(jī)體高凝狀態(tài)和出血趨勢(shì)，因此被認(rèn)為是凝血-纖溶系統(tǒng)的主要標(biāo)志物之一。本研究觀(guān)察到D-D＞714 ng/ml預(yù)測(cè)KD并發(fā)CAD的靈敏度和特異度達(dá)到74%，也在一定程度上支持了心肌損害發(fā)生的凝血系統(tǒng)失調(diào)機(jī)制學(xué)說(shuō)。也有學(xué)者提出，KD患者由于急性血管炎癥致細(xì)胞因子激活過(guò)度，損害肝細(xì)胞，會(huì)表現(xiàn)出TBil、DBil、脂蛋白等肝功能指標(biāo)異常[9]。本研究觀(guān)察到DBil＞9.8μmol/l、TBA＞18.15μmol/l預(yù)測(cè)KD并發(fā)CAD相關(guān)系數(shù)分別為2.43和2.20，提示在KD患兒治療中，對(duì)肝功能指標(biāo)異常升高引起重視，需完善相關(guān)心臟檢查，警惕冠脈損害的風(fēng)險(xiǎn)。

在治療因素方面，本研究發(fā)現(xiàn)IVIG無(wú)反應(yīng)對(duì)CAD預(yù)測(cè)作用最大，相關(guān)系數(shù)為3.32。近年來(lái)隨著IVIG廣泛應(yīng)用于KD的治療，CAD發(fā)生率從25%顯著降至4%。IVIG能夠阻斷血小板表面的Fc受體，發(fā)揮非特異性抗炎作用，從而降低機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)水平，達(dá)到減少冠脈損害的風(fēng)險(xiǎn)[10]。因此，應(yīng)該對(duì)KD患兒在病程早期就及時(shí)開(kāi)展IVIG治療，并密切監(jiān)測(cè)治療效果，若顯示無(wú)反應(yīng)，需及時(shí)更換更為合適的治療方案。本研究也存在一些局限和不足之處。首先，本研究在單個(gè)中心開(kāi)展，納入的病例數(shù)有限，隨訪(fǎng)時(shí)間相對(duì)較短。其次，本研究為回顧性研究，納入的觀(guān)察指標(biāo)有限，并沒(méi)有納入一些臨床癥狀指標(biāo)。因此，將來(lái)還需要開(kāi)展設(shè)計(jì)良好的前瞻性大樣本多中心臨床試驗(yàn)，探究更具特異性的KD并發(fā)CAD的預(yù)測(cè)指標(biāo)，為早期干預(yù)和改善預(yù)后提供指導(dǎo)和幫助。

綜上所述，IVIG無(wú)反應(yīng)、DBil＞9.8μmol/L、TBA＞18.15μmol/L、D-D＞714 ng/ml、WBC＞15.57×109/L、男性為KD并發(fā)CAD的高危因素，其中IVIG無(wú)反應(yīng)對(duì)CAD預(yù)測(cè)作用最大，在臨床工作中應(yīng)密切關(guān)注KD患兒的治療反應(yīng)，隨訪(fǎng)過(guò)程中予以足夠重視，警惕冠脈損害的發(fā)生。