高分辨電感耦合等離子體質譜測量氯化鍶[89Sr]原料中鋁含量

蘇冬萍，梁幫宏，羅 婷，張勁松，陳云明，羅 寧，甘 泉，李順濤，曾俊杰

(中國核動力研究設計院 第一研究所，四川 成都 610005)

氯化鍶[89Sr]溶液為轉移癌性骨痛的治療劑，一次給藥，止痛時間長，副作用輕微，主要用于前列腺癌、乳腺癌等晚期惡性腫瘤繼發骨轉移所致骨痛的緩解，是骨轉移癌止痛的一種療法，具有良好的市場前景。生產89Sr主要有兩種方法：一是通過88Sr(n,γ)89Sr反應，用熱中子照射濃縮88Sr2CO3靶制備89Sr，是國際上通常采用的生產方式；二是通過89Y(n,p)89Sr反應，用天然Y2O3靶制備89Sr。

在88Sr2CO3靶制備89Sr過程中，88Sr2CO3原料、輻照靶管、化學試劑和容器等均可能產生雜質元素鋁，氯化鍶[89Sr]注射液中的鋁含量是重要的質量控制指標。研究表明，腦組織對鋁元素有親和性，腦組織中的鋁沉積過多，可使人記憶力減退、智力低下、行動遲鈍等。2020版《中國藥典》已納入氯化鍶[89Sr]注射液，對產品質量提出了明確要求：氯化鍶[89Sr]注射液中鋁的含量不得超過2 μg/mL[1]。為了控制注射液中的鋁含量，需要嚴格控制氯化鍶[89Sr]原料中的鋁含量，一般要求鍶[89Sr]原料中鋁的含量遠低于藥典限值。因此，準確測量氯化鍶[89Sr]原料中鋁含量是控制產品質量和指導生產工藝改進的基礎，具有重要意義。

氯化鍶[89Sr]原料中鍶基體含量高、鋁元素含量低，鋁和鍶的含量相差約4個數量級，測量難度大。2020版《中國藥典》規定氯化鍶[89Sr]注射液中鋁的濃度測量方法為紫外-可見分光光度法，以2 μg/mL的鋁標準溶液作為基準溶液進行合格性判定[1]。該方法具有較好的普適性和通用性，操作簡單，儀器價格便宜，但具有測量體系復雜、分析速度慢、靈敏度低等缺點，測量結果易受顯色溫度、時間和樣品酸度影響，不能充分滿足工藝過程樣品快速分析和產品質量高精度定量測定的要求。《歐洲藥典》(EP 9.0)和《英國藥典》(BP 2016)中采用原子發射光譜法測量注射液中鋁含量[2-3]，該方法快速準確，但檢出限較高，當原料中鋁含量較低時可能會低于儀器檢出限。《美國藥典》(USP 40)中采用原子吸收光譜法[4]，該法選擇性好、分析速度快，檢出限介于原子發射光譜和質譜之間，但標準工作曲線的線性范圍窄，鋁的原子化溫度高，易對石墨爐造成損壞，影響儀器使用壽命。此外，在食品業和農業中，鋁的測量也多采用以上三種方法[5-10]，個別采用四極桿等離子體質譜法(ICP-MS)[11-14]。高分辨電感耦合等離子體質譜儀(HR-ICP-MS)是一種電場、磁場雙聚焦的大型質譜，該儀器價格昂貴、配套實驗室和人員要求高，操作較為復雜。但其靈敏度和分辨率高、線性范圍寬、干擾少、譜線簡單，并可多元素同時測定，在分析微量雜質方面有其獨特優勢。將HR-ICP-MS應用于氯化鍶[89Sr]原料溶液中鋁含量測量，有助于在工藝改進和產品質量趨勢分析中獲得更加準確的數據。針對氯化鍶[89Sr]注射液中鋁的分析測試，各國藥典給出了多種方法，具有較好的適應性和可推廣性，便于規模化生產中推廣應用。質譜因其昂貴的價格、苛刻的配套實驗室要求，并未被列入藥典的測量方法，但其優異的微量元素測量能力使其在氯化鍶[89Sr]原料溶液中鋁含量測量方面有著巨大的應用潛力。與其他方法相比，其分析精密度更高、樣品消耗量更小、檢出限更低，也更適于高放射性濃度氯化鍶[89Sr]原料的測量。

本文研究氯化鍶[89Sr]溶液中鋁含量測定的樣品準備方法，確定質譜條件，研究基體、質譜干擾和本底等影響測量準確性的因素，建立測量流程和方法，以期快速準確測量鋁含量，用于氯化鍶[89Sr]原料生產工藝改進和產品質量控制。

1 儀器與試劑

1.1 主要儀器

高分辨電感耦合等離子體質譜儀(HR-ICP-MS)：Thermo Scientific Element XR，美國熱電公司，動態線性范圍1012，最高分辨率20 000(FWHM)；超純水裝置：Q-POD Element終端精制器，德國默克密理博；器皿：均用10%硝酸浸泡6 h后清洗，超純水潤洗后備用。

1.2 主要試劑

氯化鍶[89Sr]原料溶液：熱中子照射濃縮88Sr2CO3靶制備的89Sr原料，中國核動力研究設計院產品；調諧液：Tune-Up Solution Element，德國不萊梅Thermo Scientific生產，元素濃度1 μg/L；高純硝酸：70%(質量濃度)，UP-S級，蘇州晶瑞化學股份有限公司；藥用鹽酸：四川合升創展醫藥有限責任公司；鋁標準溶液(濃度為1 000 mg/L)、鍶標準溶液(濃度為1 000 mg/L)：國家有色金屬及電子材料分析測試中心；超純水：電阻率大于18.2 MΩ·cm，由Q-POD Element終端精制器制備。

2 實驗方法

2.1 儀器工作參數

質譜儀開機預熱72 h以上，點火。測量調諧液及鋁標準溶液，調整儀器參數，在分辨率300(峰谷高度為峰高的10%)，檢測器計數模式下，實時掃描峰形和峰高，使質譜峰兩側對稱、中間平坦，低分辨率下鋁靈敏度達2×105s-1/(μg·L-1)以上。然后進行三種檢測模式的交叉校正，完成低、中、高三種分辨率下的質量校正，得到優化的儀器工作參數列于表1。

表1 儀器工作參數Table 1 Working parameters of HR-ICP-MS

2.2 溶液制備

2.2.1標準溶液 為避免容量瓶中的鋁在酸性條件下溶出，導致配制的鋁標準溶液濃度發生變化，每次測量的標準溶液均是現配現用，配制好后轉移至潔凈的塑料瓶中儲存。標準溶液配制過程中的超純水均由元素終端精制器生產。實驗所用鋁標準溶液為1 000 mg/L，需多次稀釋。首先用移液槍準確移取鋁標準溶液500 μL于潔凈的100 mL容量瓶中，以0.5%(V/V)高純硝酸定容至刻度線，得到5 mg/L的鋁標準溶液。再將該溶液逐級稀釋，以0.5%(V/V)高純硝酸溶液定容，得到5、10、20、50 、100 μg/L鋁標準溶液。

2.2.2樣品 將氯化鍶[89Sr]溶液用0.5%(V/V)藥用鹽酸溶液稀釋至溶液總溶解固體(TDS)小于1 000 mg/L，控制溶液中鋁含量為10 μg/L量級。每個樣品至少配制2個平行樣，測量時，兩個平行樣數據相對偏差應小于5%，否則應重新制樣測量，直到兩個樣品平行為止。

2.3 測量

采用中分辨，triple模式進行鋁含量測量。釔作為內標，50%峰寬，測量時需確保質譜峰居中，兩側對稱。每個樣品測量至少6組，每組6次。測量時，樣品進樣時間大于30 s。先測低濃度樣品，再逐一測量高濃度樣品。每次測量高濃度樣品后需使用0.5%硝酸沖洗儀器2 min以上，避免樣品間的交叉污染。

樣品分析時，首先測量0.5%(V/V)高純硝酸和藥用鹽酸，作為空白樣品，測量標準和樣品溶液時分別予以扣除。然后再分別測量0、5、10、20、50、100 μg/L鋁標準溶液，標準曲線應過零點，R2大于0.999 5，沒有明顯的異常點，否則應重新配制或測量標準溶液。樣品測量時，應實時監測質譜峰，確認質譜峰未明顯偏離中心，相對標準偏差應小于2%，否則應重新測量或制樣。

3 結果與討論

3.1 本底及扣除

微量鋁含量測量時，水和試劑中的鋁本底會使測量結果偏大。特別是稀釋倍數較大的樣品，鋁本底會被放大。為此，測量相關試劑和水的鋁本底，減小鋁本底影響，并在計算時予以扣除。常用試劑、水和容器中的鋁本底測量結果列于表2，從表2結果可知，去離子水、稀鹽酸的本底均為每升微克級，因此測量時宜采用超純水，且待測樣品中鋁的濃度盡可能控制在10 μg/L以上。容量瓶浸泡后鋁含量會增加，因此鋁標準溶液現配現用，并盡快轉移至塑料容器中。

表2 常用試劑和水中的鋁本底Table 2 The background of Al in reagent and water

為了減小微量鋁測量的本底影響，在測量時應扣除本底。測量系列鋁標準溶液時，測量值應扣除0.5%高純硝酸本底再擬合標準曲線，所得標準曲線應接近通過原點，若縱坐標截距較大，則本底扣除不準確，需重新測量或制樣。樣品測量時，應制備流程空白，樣品測量值需減去流程空白本底。

3.2 鹽酸體系對鋁含量測量的影響

用于質譜測量的樣品一般采用硝酸體系，有利于減小多原子離子干擾和對儀器的腐蝕。但由于氯化鍶[89Sr]溶液是鹽酸體系，在生產全流程中統一使用藥用鹽酸，為了在工藝樣品和產品檢驗過程中不引入新的鋁本底污染，提高工藝標準化和生產效率，測量時仍然采用相同的藥用鹽酸稀釋。因此，需評價鹽酸體系樣品是否對鋁含量測量有影響。

分別采用0.5%藥用鹽酸和0.5%硝酸配制相同濃度的鋁溶液，并以相同的質譜參數測量樣品中鋁含量，對兩種體系下鋁的計數率進行比較，實驗結果列于表3。由表3數據可知，相同濃度的鋁在兩種酸體系下的計數率一致，表明鹽酸體系對鋁含量測量無顯著影響。采用鹽酸體系后，為了減小氯離子對儀器的腐蝕，需控制樣品中的鹽酸濃度，采用PFA抗酸進樣系統替換原有的石英進樣系統，將鎳錐更換為鉑錐。

表3 鹽酸和硝酸體系下鋁的計數率Table 3 The counting rate of Al in hydrochloric acid and nitric acid

3.3 酸度對鋁含量測量的影響

鋁是兩性金屬，當溶液酸度太低時，會形成氫氧化鋁膠體，造成溶液不均勻，測量信號波動較大，甚至堵塞進樣管路；酸度過高時，又加大了氯離子對儀器的腐蝕。因此，需通過實驗優選合適的鹽酸濃度。

采用不同濃度的鹽酸對樣品進行稀釋定容，配制的樣品中均含有相同濃度的鋁，分別測量不同樣品中鋁的計數率，測量結果列于表4。由表4中數據可知，直接用超純水稀釋定容，鋁的計數率略小。0.5%鹽酸體系下，鋁計數率趨于穩定，樣品澄清透明，測量過程中鋁計數率穩定，震蕩溶液質譜計數率無變化。因此，最終選擇0.5%鹽酸體系配制樣品。

表4 不同酸度時鋁的計數率Table 4 The counting rate of Al in different concentration of hydrochloric acid

3.4 鍶基體對鋁測量的影響

由于質譜離子聚焦系統內的空間電荷效應導致質量歧視，基體離子排斥目標離子，重離子排斥輕離子，從而影響目標離子傳輸效率，空間電荷效應是電感耦合等離子體質譜基體效應的主要根源，在基體離子的質量大于分析離子時尤為嚴重。

本次測量的氯化鍶[89Sr]原料是由88Sr2CO3輻照產生，因此樣品中的主要基體為鍶，稀釋待測樣品中鍶的濃度約為100 mg/L量級，鋁約為10 μg/L量級，濃度相差約4個量級，部分樣品接近5個量級。鍶離子質荷比大于鋁離子，更加劇了基體效應。為此需研究基體效應對鋁測量的影響，并加以修正。配制鍶基體濃度不同的系列鋁標準溶液，鍶濃度分別為0、0.1、1、10、100、1 000 mg/L，系列標準中鋁濃度均為20 μg/L。測量鋁計數率，結果列于表5。從表5結果可知，鍶基體濃度超過10 mg/L后，對測量結果的影響較大，需采用內標法進行修正。

表5 不同鍶基體濃度下20 μg/L鋁的計數率Table 5 The counting rate of 20 μg/L Al in different strontium concentration

3.5 內標的選擇

內標法是用待測元素與內標元素在儀器上對應的信號比來補償分析信號的波動，能有效降低基體效應和儀器波動的影響，以提高測定的精密度和準確度。根據常用的內標元素選擇原則，選擇質量數、第一電離能相近的元素，并重點考慮樣品中沒有的元素，最終選取Sc、Ge、Y、Rh、In、Bi作為備選內標元素開展對比實驗。分別配制兩份5、50、200 μg/L Al標準溶液，其中一份加入1 g/L鍶基體。使用在線內標分別測量無基體和有基體時鋁和內標元素的計數率，計算有基體時的信號響應率，實驗結果列于表6。從表6中可知，釔(Y)與鋁在加入基體后的信號響應率最為接近，鈧(Sc)次之。因此，優選釔作為內標元素，修正基體對樣品的影響。

表6 鍶基體中鋁及內標元素的信號響應率Table 6 The response rate of Al and internal standard elements in strontium substrate

3.6 質譜干擾及排除

鋁測量的主要質譜干擾列于表7。由表7可知，54Fe++與27Al+質量相差最小，為0.012 u。根據分辨率定義可知，將54Fe++分開要求分辨率大于2 250。因此，儀器設置為分辨率4 000(峰谷高度為峰高10%)，可將所有干擾分開。

表7 鋁的質譜干擾及質量Table 7 The mass and mass spectrum interference of Al

本實驗采用高分辨質譜，其特有的電場和磁場雙聚焦分析器具備104的分辨率，可將常見的復合離子、雙電荷離子等干擾分開。而常規的四極桿質譜只有約500的分辨率，只能通過碰撞/反應池排除部分干擾，干擾排除能力較弱。因此，高分辨電感耦合等離子體在鋁測量時的抗干擾能力強，具有獨特優勢。

3.7 靈敏度及檢出限

HR-ICP-MS分辨率越高，則靈敏度越低，即選擇性和靈敏度二者不可兼得。根據優化的質譜條件，在分辨率為4 000時測量鋁的靈敏度為1.82×104s-1/(μg·L-1)。

根據檢出限定義，對樣品制備全流程空白測量11次，3倍標準偏差即為鋁測量的檢出限。樣品測量時，主要為分取、稀釋、定容等操作，全流程空白主要基體為0.5%鹽酸。測量結果列于表8。從表8中數據可知，方法檢出限為39 ng/L，決定測量方法檢出限高低的關鍵因素為流程空白中的鋁本底。

表8 方法檢出限測量值Table 8 The measured value of detection limits in the established method

3.8 測量結果

根據優化的質譜條件，設置分辨率為4 000，得到鋁的標準曲線，如圖1所示，R2為0.999 95。從氯化鍶[89Sr]原料中移取微升級樣品稀釋103倍初測濃度，然后根據標準曲線范圍和儀器最佳響應范圍計算合適的稀釋倍數，再次移取適量原料準確定容稀釋后上機測量，稀釋后樣品中鋁濃度控制在10 μg/L量級。某批次氯化鍶[89Sr]原料測量數據列于表9。從表9中數據可知，原料中鋁含量為0.52 μg/mL。若按照《中國藥典》2020版的“放射性濃度不小于3.7×107Bq/mL”要求[1]進行等效計算，本批次產品中鋁含量為藥典要求(2 μg/mL)的1/40，遠低于國內外藥典指標要求[1-4]。

圖1 鋁標準曲線Fig.1 The standard curve of Al

表9 氯化鍶[89Sr]原料中鋁含量測量結果Table 9 Result of Al concentration in the raw material of strontium chloride[89Sr]

3.9 不確定度評定

氯化鍶[89Sr]溶液中鋁含量測量的不確定度分量分別為樣品定容、標準溶液配制、標準曲線擬合、測量重復性、試劑空白，其相對不確定度分別為0.05%、0.1%、2%、1%、0.04%，相對擴展不確定度為4.5%(k=2)。

4 結論

以0.5%鹽酸體系稀釋氯化鍶[89Sr]溶液至總溶解固體小于1 g/L，4 000分辨率下，選擇釔為內標元素，該方法測量鋁的檢出限為39 ng/L，測量相對擴展不確定度為4.5%(k=2)。

本研究工作在國內首次開展并成功應用于實際生產，實現了高基體氯化鍶[89Sr]原料中的微量鋁含量測量。與藥典方法相比，本文基于HR-ICP-MS建立的測量方法具有靈敏度高、檢出限低、分析速度快、操作簡單、樣品消耗量小等優點，滿足氯化鍶[89Sr]原料生產工藝改進和產品質量控制需求，該方法還可應用于88Sr2CO3靶料、氯化鍶[89Sr]注射液中鋁含量的檢驗。