全身麻醉下婦科手術患者術后惡心嘔吐與性激素水平的相關性

石亞平，蔣政宇，徐冰，陳春婷，侯炯，鄧小明

術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是僅次于疼痛的第2大術后并發癥，其總發生率約為30%，而婦科手術PONV發生率高達80%[1-3]。大量研究報道認為，多模式預防措施有助于減少PONV發生率，但目前尚無確切方案可以預防PONV[4-5]。術后惡心嘔吐會嚴重影響患者術后康復，增加醫療費用，造成心理負擔，因此預防和治療PONV具有重要意義[6-8]。導致術后惡心嘔吐的原因常分為患者、麻醉和手術3方面因素，其潛在機制復雜，包括心理狀態、中樞神經系統、植物神經系統、消化系統和內分泌系統等[9-11]。研究顯示女性是PONV的獨立危險因素，性激素如孕酮水平可能與PONV密切相關[12]。本研究探討全身麻醉下行婦科手術患者PONV與術后體內性激素水平的相關性，為臨床預防治療PONV提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究獲得海軍軍醫大學附屬長海醫院倫理委員會批準(倫理號CHEC2019-033)，選擇2018年11月至2019年8月擇期全身麻醉下行婦科手術的患者81例，入選標準：18～65歲；美國麻醉醫師協會分級(ASA)Ⅰ～Ⅱ級；體質量指數(BMI)18.5～25.0；自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：妊娠及哺乳期婦女；系統性免疫疾病、血液系統疾病(血液系統腫瘤或白血病)、移植術后、惡性腫瘤患者；入院前6個月內接受化療者；糖尿病、酮癥酸中毒、高滲綜合征、長期低血糖、痛風等代謝性疾病患者；終末期肝功能或腎臟衰竭者；合并有嚴重的胃腸系統疾病；拒絕加入此項研究患者。剔除標準：術中進行輸血治療；術中手術方式更改，不僅限于婦科，部位擴至其他臟器。術前1 d根據入選標準選定受試對象，與受試對象談話，講解試驗研究過程及意義并簽署知情同意書，并通過風險因素預先評估PONV風險，包括女性、不吸煙、PONV史及術后阿片類藥物使用。與患者溝通并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 手術及麻醉方法 入選81例患者均為良性病變，按剔除標準最終70例入組，其中子宮部位病變29例，卵巢部位病變36例，子宮及卵巢均有病變的為5例。行腹腔鏡術式53例，開放術式17例。術前患者常規禁飲禁食，入室后監測無創血壓(NBP)、心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)。建立靜脈通道后進行麻醉誘導，丙泊酚2～3 mg/kg、芬太尼4 μg/kg和羅庫溴胺0.6 mg/kg，可視下行氣管插管，接麻醉機行機械通氣，術中吸入氣中的氧濃度分數(FiO2)100%，維持呼氣末二氧化碳分壓(EtCO2) 35～45 mmHg。誘導后超聲引導下行雙側腹橫筋膜神經阻滯。術中持續泵注丙泊酚(5 mg·kg-1·h-1)、瑞芬太尼(0.2～0.3 μg·kg-1·min-1)靜脈維持，間斷靜脈注射舒芬太尼(0.2 μg·kg-1·h-1)，適時靜脈注射羅庫溴銨維持合適肌松深度。圍術期結合患者的基礎生命體征，根據個人病史及術中情況，必要時給予相關血管活性藥物維持生命體征相對平穩。術后常規肌松拮抗轉運至麻醉蘇醒室(PACU)蘇醒。術后采用患者自控靜脈鎮痛：舒芬太尼2 μg/kg+氟比洛芬酯200 mg，0.9%氯化鈉液稀釋至100 ml，泵注速度2 ml/h。所有患者術前與術中未預先給予防治惡心嘔吐的藥物。

1.2.2 觀測指標 記錄患者年齡、體質量指數(BMI)、美國麻醉醫師協會(ASA)分級、吸煙史、既往PONV或暈動病史、手術種類、手術方式、圍術期舒芬太尼用量、瑞芬太尼用量、麻醉時間、手術時間，2組患者誘導前(T1)、誘導后5 min(T2)、手術開始時(T3)、手術開始后30 min(T4)、術畢(T5)各時間點的平均動脈血壓(MAP)和心率變化，受試者蘇醒拔管后、術后24 h內分2個時間段(0～ 6 h、6～24 h)由專人隨訪，記錄有無PONV及分級、評估疼痛的數字分級(NRS)。蘇醒后離室前抽取受試者外周血。所有標本均靜置30 min后使用低溫高速離心機(Eppendorf centrifuge 5417R，德國)離心(3 000 r/min，20 min)，取血清樣本 500 μl于80℃冰箱冰凍保存。術后送上海聚類生物科技有限公司進行性激素含量的測定和數據分析。

惡心定義為想嘔吐的一種不適感覺，但沒有腹肌、膈肌等收縮運動；嘔吐定義為有膈肌、胸肌及腹壁肌肉的收縮，可伴有或不伴有胃內容物的嘔出[13-14]。按WHO標準將PONV分級為：Ⅰ級，無惡心嘔吐；Ⅱ級，輕微惡心、腹部不適，但無嘔吐；Ⅲ級，惡心嘔吐明顯，但無胃內容物吐出；Ⅳ級，嚴重嘔吐，有胃內容物嘔出，需要藥物控制[15]。術后如果患者PONV Ⅲ級或患者要求使用抗嘔吐藥物，則肌注甲氧氯普胺10 mg，如果PONV緩解則繼續觀察，如果無改善則靜脈注射昂丹司瓊4 mg。以上抗嘔吐藥物必要時可重復使用。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0版統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差(x±s)表示,組間比較結果成正態分布采用t檢驗，非正態分布采用U檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。使用單因素logistics回歸分析，篩選潛在的危險因素(P<0.1)并建立多因素回歸模型。

2 結果

2.1 一般資料及術中情況比較

納入擇期行全身麻醉婦科手術的患者共81例，術中因病情變化按標準剔除11例，最終有效病例70例，術后有PONV為PONV組，共40例(簡稱P組)，術后無PONV為N-PONV組，共30例(簡稱N組)。術中血流動力學相對穩定，均未超過基礎值的20%，術后24 h內PONV發生率約57%，2組患者之間的暈動病史、麻醉時間、術中瑞芬太尼使用量存在顯著差異。其他一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

表1 PONV組與N-PONV組全身麻醉婦科手術患者圍術期相關因素分析

2.2 術后性激素比較 術后外周血中測得11種性激素水平，其中P組患者術后孕烯醇酮平均含量高于N組(P=0.017)，而17-羥基孕烯醇酮激素水平平均值則低于N組(P=0.038)。其他9種類固醇激素水平在2組間差異無統計學意義。見表2。

表2 PONV組與N-PONV組全身麻醉婦科手術患者術后出手術室時11種性激素水平比較(x±s)

2.3 術后惡心嘔吐情況比較

術后PONV發生嘔吐情況32例(占PONV組80%)，其中≥3次的患者16人(占PONV組40%)，首次嘔吐時間(4.4±0.6)h，而惡心發生平均時間在術后(5.1±0.7)h。8名患者接受術后止吐藥治療。見表3。

表3 全麻婦科手術患者PONV發生情況(n=40)

2.4 單因素logistic回歸分析

對患者一般情況、手術相關因素和術后血液性激素等指標進行單因素logistic回歸分析，發現手術方式(病變部位，有無氣腹)與PONV無明顯相關性，而患者的年齡、暈動病史、麻醉時間、術中瑞芬太尼用量、術后血中雄烯二、孕烯醇酮和17-羥基孕烯醇酮7個因素可能與PONV發生有相關性(P<0.1)。見表4。

表4 全麻婦科手術患者PONV的單因素Logistic回歸分析

2.5 多因素logistic回歸分析

基于上述因素建立多因素回歸模型，最終模型包括5個風險因素：年齡[HR (95%CI)=1.07 (1.00,1.15)],P=0.044]、暈動病史[HR (95%CI)=11.69 (2.25,60.64),P=0.003]、瑞芬太尼總量 [HR (95%CI)=12.78 (1.66,98.43),P=0.014]、孕烯醇酮 [HR (95%CI)=1.01 (1.00,1.01),P=0.045]、17-羥基孕烯醇酮 [HR (95%CI)=0.99 (0.99,0.99),P=0.011]。模型預測能力較好[C指數 (95%CI)=0.848 (0.756,0.941)]。見表5。

表5 全身麻醉婦科手術患者PONV的多因素Logistic回歸分析

3 討論

PONV是目前臨床廣受關注而又棘手的難題，高危患者的PONV發生率甚至高達80%。很多患者對PONV的不滿主訴甚至超過術后疼痛，隨著加速康復外科理念的推廣，PONV的危害也越來越受重視。目前PONV的難題在于評估不夠，預防有限，治療效果欠佳，常采用的評估方式是風險因素評估，包括女性、不吸煙、PONV史、術后阿片類藥物使用。當存在0、1、2、3或4個所示獨立預測變量時，PONV的相應風險分別約為10%、20%、40%、60%及80%[16-17]。事實上，若能篩選出更直接地早期預測PONV發生的個體化因素，則更有利于個體化治療方案的制定。本研究發現患者年齡、暈動病史、瑞芬太尼總消耗量、孕烯醇酮、17-羥基孕烯醇酮與PONV發生相關。目前已經有研究報道過患者年齡、暈動病史、麻醉時間與PONV的相關性，而本研究發現，術中瑞芬太尼用量過高也可能導致PONV發生，但圍術期舒芬太尼使用量似乎與PONV無明顯相關性。阿片類藥物導致PONV發生的機制有待進一步研究。此外，在本研究中，腹腔鏡手術與開腹手術相比，并不顯著增加PONV發生。

既往動物實驗研究發現，性激素可影響胃腸功能，誘發惡心嘔吐，水平與小鼠胃腸運動呈直接相關，如雌激素可抑制胃平滑肌收縮，與雄性小鼠相比，雌鼠胃平滑肌松弛更嚴重[18]。臨床上也有相關研究報道孕激素對胃腸運動存在抑制影響[18-19]，認為低劑量孕激素增強胃腸運動，高劑量則抑制胃腸運動[20]。在大鼠實驗中，證實孕激素通過NO/cGMP途徑促進胃部肌肉細胞的松弛，抑制ACh誘導的胃肌細胞收縮[19]。婦科手術患者是PONV的高危人群[21-22]，本課題設計初期基于以上相關研究，探究全麻婦科手術患者PONV與術后體內性激素濃度的相關性。

性激素主要是由膽固醇酶促裂解衍生，包括雌激素、雄激素和孕激素，男性和女性血漿中濃度大不相同，產生了不同的生理效應。性激素參與生殖系統生理功能外，在消化、內分泌、神經系統等多個領域也發揮著重要作用。多項研究報道了性激素對胃腸道功能的影響[19-23]。本試驗研究結果顯示，患者術后血液17-羥基孕烯醇酮與孕烯醇酮和PONV發生密切相關。孕烯醇酮(PREG)是哺乳動物和無脊椎動物體內由膽固醇在線粒體中經P450色素酶催化衍生而成的一種類固醇激素，一部分在卵泡膜細胞中衍生為孕酮，另一部分在17α-羥化酶的作用下生成17-羥基孕烯醇酮。PREG有3個主要的合成來源，即性腺、腎上腺和腦，并參與各種代謝途徑。PREG通常被認為是其他類固醇激素的前體，而不是作為一種活性類固醇本身。然而最新的研究表明PREG也可能具有獨特的生理作用，例如C-20羥基化的PREG衍生物影響依賴鈣離子通道的生理過程，從而影響平滑肌的收縮[24-25]，這可能是PREG導致PONV高發的機制之一，而關于17-羥基孕烯醇酮的研究更少。至于對胃腸運動是否有直接影響，甚至是否會誘發惡心嘔吐，其機制研究還有待進一步探索。本研究中其他激素濃度在2組間差異無統計學意義，但不能證明與PONV無關。

綜上所述，本研究發現，全麻婦科手術的患者中，患者的年齡、暈動病史、術中瑞芬太尼用量、術后血中17-羥基孕烯醇酮和孕烯醇酮水平與術后24 h內PONV發生密切相關。而對于以上的各項個體化因素研究較少，很多指標的生物作用可能還未發掘，在這樣的背景下，繼續探究相關因素對胃腸道功能的作用及對PONV的影響，將對相關因素新的應用和未來降低PONV發生率的前景有著較大的臨床意義。