自擬平喘湯聯合特布他林霧化吸入治療急性發作期兒童支氣管哮喘的療效分析*

楊會榮，劉建華，張培紅，帥金鳳，牛波，路素坤

（1.河北省兒童醫院 呼吸科，河北 石家莊050031；2.河北中醫藥科學院，河北 石家莊050031）

支氣管哮喘是一種呼吸系統常見疾病，以氣道高反應性、氣道慢性炎癥反應為主要特征，T 淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、氣道上皮細胞、肥大細胞等諸多細胞成分參與其發生、發展過程[1-2]。支氣管哮喘在兒童中高發，患兒臨床癥狀為反復發作的喘息、咳嗽、氣促、呼吸困難等，若治療不及時易導致不可逆性氣道狹窄及重塑，甚至誘發肺功能不全、呼吸衰竭等[3]。因此，盡早控制臨床癥狀、預防氣道重塑及狹窄、抑制炎癥反應是防治兒童支氣管哮喘的關鍵。既往臨床常通過白三烯調節劑、β2 受體激動劑、糖皮質激素等西藥治療，雖可快速緩解臨床癥狀，改善機體功能，但長期使用易出現耐藥性，且停藥后復發率高，故難以達到根治效果。中醫將兒童支氣管哮喘歸屬于“哮證”范疇，治療以補益肺腎、健脾固肺為主[4-5]。中醫治療以辨證論治為基礎，整體調節，標本兼治，聯合西藥，綜合治療，在提升療效基礎上可減輕因西藥引起的不良反應[6]。已有研究證實[7-8]，中西醫結合治療緩解期兒童支氣管哮喘具有較高的可行性與安全性，但對急性發作期兒童支氣管哮喘是否有同樣效果仍需進一步論證。鑒于此，本研究觀察自擬平喘湯聯合特布他林霧化吸入治療急性發作期兒童支氣管哮喘的療效，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年2月—2021年2月就診于河北省兒童醫院、河北中醫藥科學院的124 例兒童支氣管哮喘患兒，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組62 例。對照組男性32 例，女性30 例；年齡3～11 歲，平均（6.32±1.42）歲；病程9 個月～4年，平均（2.32±1.02）年；哮喘程度：輕度28 例，中度34例。觀察組男性34 例，女性28 例；年齡3～12 歲，平均（6.92±1.37）歲；病程11 個月～4年，平均（2.43±1.12）年；哮喘程度：輕度23 例，中度39 例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

診斷標準：西醫診斷符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[9]相關標準，且支氣管舒張試驗均為陽性；中醫診斷符合《小兒哮喘中醫診療指南》[10]肺脾氣虛證型，主癥：黏痰、咳嗽；次癥：乏力、喘息、納呆、自汗、舌淡苔白、脈細弱。納入標準：①符合上述中西醫診斷標準；②急性發作期輕、中度支氣管哮喘；③3～12 歲；④患兒家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：①重度支氣管哮喘；②近期接受茶堿類藥物、糖皮質激素等支氣管擴張劑、免疫調節類藥物治療；③伴有先天性心臟病、肺炎、肺結核、支氣管肺炎、肺氣腫、肺腫瘤等呼吸、循環系統疾病；④合并獲得性免疫缺陷綜合征等自身免疫功能不全；⑤伴有嚴重心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；⑥對本研究用藥過敏；⑦治療依從性較差。

1.2 方法

所有患兒均根據病情接受化痰、吸氧、抗感染、維持電解質及酸堿平衡、止咳等對癥支持治療。在此基礎上，對照組接受特布他林霧化吸入治療：將5 mg 特布他林（規格：2 ml∶5 mg，蘇州弘森藥業股份有限公司，國藥準字H20213435）置入借助壓縮氧作驅動的霧化面罩，患兒經口鼻吸入，氧流量設置為6～8 L/min，2 次/d，10 min/d，共治療7 d。觀察組在對照組治療基礎上加用自擬平喘湯治療，該方為本院自擬方。藥方成分：山藥30 g，黃芪20 g，黨參、杏仁、枳殼、白術、地龍、茯苓、僵蠶各10 g，炙麻黃、桔梗、五味子、炙甘草各6 g。加水煎至100 ml，100 ml/劑，2 ml/（kg·d），早晚2 次溫服，共治療7 d。

1.3 評價指標

1.3.1 療效根據《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[9]制定的標準評估療效。顯效：臨床癥狀（呼吸困難、氣喘、咳嗽等）消失，哮喘發作次數顯著減少，肺部無中細濕啰音和哮鳴音；有效：臨床癥狀明顯緩解，哮喘發作次數有所減少，肺部有輕微細濕啰音和哮鳴音；無效：臨床癥狀、哮喘發作次數、雙肺聽診均未達上述標準，或病情加重。總有效=顯效+有效。

1.3.2 臨床癥狀體征消失時間記錄所有患兒氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時間。

1.3.3 血清氣道重塑指標采集所有患兒治療前、治療后7 d 的空腹肘靜脈血5 ml，室溫下靜置30 min，3 500 r/min 離心10 min，離心半徑為6 cm，分離血清，取上清液，置于-80℃超低溫冰箱中冷凍保存待測。酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測轉化生長因子-β1（TGF-β1）、骨橋蛋白（OPN）、核因子-κB（NF-κB）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，試劑盒購自廣東固康生物科技有限公司。

1.3.4 CT 氣道重塑指標采用東芝TSX-302A80排CT 掃描儀測量患兒支氣管總面積（TA）、管壁面積（WA）、管腔面積（LA）。

1.3.5 炎癥反應血清采集同1.3.3，ELISA 法檢測所有患兒的環氧化酶-2（COX-2）、趨化素樣因子1（CKLF-1）、γ 干擾素（IFN-γ）、白三烯B4（LTB4）水平，試劑盒購自廣東固康生物科技有限公司。

1.3.6 氧化應激反應血清采集同1.3.3，通過比色法測定谷胱甘肽過氧化物酶（GSH）、總氧化能力（TAC）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，試劑盒購自滁州仕諾達生物科技有限公司。1.3.7 不良反應 包括惡心、嘔吐、皮疹等。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 23.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

兩組患兒治療總有效率比較，經χ2檢驗，差異有統計學意義（χ2=5.035，P=0.025），觀察組高于對照組。見表1。

表1 兩組療效比較 [（n=62，例（%）]

2.2 兩組患兒氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時間比較

兩組患兒氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時間比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組短于對照組。見表2。

表2 兩組氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時間比較[（n=62，d，±s）]

表2 兩組氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時間比較[（n=62，d，±s）]

組別對照組觀察組t 值P 值氣促3.85±0.46 2.68±0.29 16.942 0.000喘息4.95±0.61 3.82±0.35 12.652 0.000哮鳴音6.82±0.62 5.13±0.49 16.839 0.000胸悶4.86±0.59 3.62±0.53 12.311 0.000

2.3 兩組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB 及MMP-9差值比較

兩組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB 及MMP-9 差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組大于對照組。見表3。

表3 兩組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB及MMP-9差值比較 （n=62，±s）

表3 兩組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB及MMP-9差值比較 （n=62，±s）

組別對照組觀察組t 值P 值TGF-β1/（pg/ml）-32.80±10.64-96.82±14.72 27.754 0.000 OPN/（pg/ml）-298.10±32.65-508.64±57.64 25.025 0.000 NF-κB/（pg/ml）-9.03±2.15-16.85±5.27 10.818 0.000 MMP-9/（μg/L）-23.30±2.15-42.76±6.72 21.717 0.000

2.4 兩組患兒治療前后TA、WA、LA差值比較

兩組患兒治療前后TA、WA、LA 差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組大于對照組。見表4。

表4 兩組患兒治療前后TA、WA、LA差值比較（n=62，±s）

表4 兩組患兒治療前后TA、WA、LA差值比較（n=62，±s）

組別對照組觀察組t 值P 值TA/mm2-3.11±0.98-5.31±1.34 10.435 0.000 WA/%-3.16±0.82-6.25±1.64 2.626 0.011 LA/mm2-3.23±0.67-5.34±1.02 3.954 0.000

2.5 兩組患兒治療前后COX-2、CKLF-1、IFN-γ、LTB4差值比較

兩組患兒治療前后COX-2、CKLF-1、IFN-γ、LTB4 差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組大于對照組。見表5。

表5 兩組患兒治療前后COX-2、CKLF-1、IFN-γ、LTB4差值比較 （n=62，xˉ±s）

2.6 兩組患兒治療前后GSH、TAC、MDA、SOD 差值比較

兩組患兒治療前后GSH、TAC、MDA、SOD 差值比較，經t檢驗，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組大于對照組。見表6。

表6 兩組患兒治療前后GSH、TAC、MDA、SOD差值比較 （n=62，xˉ±s）

2.7 兩組不良反應比較

治療期間，對照組出現惡心、嘔吐各1 例，皮疹2 例，不良反應總發生率為6.45%（4/62）；觀察組出現惡心、嘔吐、皮疹各1 例，不良反應總發生率為4.84%（3/62）。兩組不良反應總發生率比較，經χ2檢驗，差異無統計學意義（χ2=0.151，P=0.697）。

3 討論

目前關于兒童支氣管哮喘的發病因素主要包括氣道重塑、變態反應、遺傳機制、氣道慢性炎癥、氣道神經調節異常等，臨床較為公認的機制為氣道高反應與氣道慢性炎癥相互作用，外界刺激后誘發氣道痙攣，故減輕氣道慢性炎癥尤為關鍵[11-12]。特布他林屬于一種選擇性腎上腺素β2受體激動劑，可抑制內源性遞質釋放，降低炎癥反應，增強氣道纖毛清潔分泌物的能力，擴張痙攣支氣管，加速氣道分泌物釋放及排出[13]。霧化吸入后可保證藥物直接作用于氣道平滑肌，利于舒張支氣管平滑肌，松弛氣道平滑肌，減輕支氣管痙攣、水腫及氣道壁水腫，促進黏膜纖毛蠕動，進而達到止咳、抑菌及抗感染的目的[14-15]。江力等[16]研究發現，單用特布他林治療兒童支氣管哮喘的療效僅為82.05%，與本研究的77.42%相近，可見單用特布他林治療難以取得滿意療效，故需探討一種安全性及效果均較好的治療方案。

中醫將兒童支氣管哮喘納入“哮證”“哮喘”“喘呼”等范疇，病位在肺，小兒臟腑嬌嫩，脾、肺、腎先天性功能不足，衛表不固致痰液淤積于肺部，外邪入侵，升降失常，阻塞氣道，凝聚成痰，痰濁內生，痰邪內伏于肺，以致肺脾氣虛，更加纏綿難愈。因此，中醫主張其治療應以健脾益氣、補肺固表、宣肺理氣為主[17]。本研究結果發現，觀察組治療總有效率高于對照組，觀察組患兒氣促、喘息、哮鳴音、胸悶消失時間較對照組短，觀察組患兒治療前后TGF-β1、OPN、NF-κB、MMP-9、TA、WA、LA、COX-2、CKLF-1、IFN-γ、LTB4GSH、TAC、MDA、SOD 差值大于對照組，表明自擬平喘湯聯合特布他林霧化吸入治療方案效果明顯，可縮短患兒癥狀緩解時間，改善氣道重塑，調節氧化應激反應，降低炎癥反應。原因在于本研究使用的自擬平喘湯是在四君子湯（黨參、茯苓、白術、炙甘草）基礎上加山藥、黃芪、杏仁、枳殼、僵蠶、炙麻黃、桔梗、五味子等而成，故本方以四君子湯補氣健脾為主，兼有益氣生津、宣肺理氣之功[18]。其中黨參可生津潤肺、益氣健脾，白術、茯苓可燥濕利水、補氣健脾、健脾寧心，山藥可生津潤肺、補脾養胃，黃芪可健脾補中、補氣固表，杏仁、僵蠶、枳殼可鎮咳止喘、降氣化痰、化痰散痞，炙麻黃驅邪平喘，地龍可定喘、清熱，五味子可益氣生津、補腎斂肺止咳，炙甘草調和諸藥；且該方巧用桔梗升浮之性，與諸藥配伍以助氣機升降之復，又宣肺理氣，使水道通利濕有去路，再載諸補脾藥上行，共奏平喘鎮咳、斂肺定喘、健脾之效[19-20]。現代藥理研究表明，黃芪通過抑制磷酸二酯酶活性，減少環磷酸苷等分解，從而松弛支氣管纖滑肌，減輕支氣管黏膜的炎癥性水腫；麻黃水提取物霧化吸入可通過抑制支氣管肺組織中嗜酸性粒細胞趨化因子及白細胞介素-13 表達而減輕哮喘模型小鼠的氣道炎癥反應；僵蠶提取物可減輕肺部炎癥刺激，且其所含蛋白質可刺激并增加腎上腺皮質增加，進而發揮化痰、消炎作用[21-22]；地龍可快速降低氣道阻力，改善肺功能，緩解支氣管痙攣，減少炎癥細胞，降低肺順應性；杏仁提取物進一步分解為氫氰酸，而氫氰酸可抑制呼吸中樞及平滑肌興奮程度，進而預防哮喘[23]；動物實驗研究發現[24]，桔梗提取物可提升支氣管哮喘豚鼠血清IFN-γ 水平，抑制IgE 分泌及B 細胞增殖，增強細胞非特異性抗感染能力及免疫功能，抑制炎癥細胞因子。可見自擬平喘湯治療兒童支氣管哮喘的作用機制可能與降低炎癥反應、改善氣道重塑等有關，且具有多途徑、多靶點的特點，與特布他林霧化吸入聯合應用，可發揮協同增效。從安全角度而言，觀察組僅出現惡心、嘔吐、皮疹各1 例，可見在特布他林基礎上加用自擬平喘湯治療具有較高的安全性。

綜上所述，自擬平喘湯聯合特布他林霧化吸入治療兒童支氣管哮喘效果明顯，有助于快速緩解臨床癥狀，改善氣道重塑及氣道阻力，降低炎癥應激反應，且用藥安全性高。本研究患兒數量相對較少、隨訪時間較短，在接下來的研究中應擴大樣本量，延長隨訪時間，以進一步證實本研究結論。