重癥急性胰腺炎相關(guān)急性呼吸窘迫綜合征的臨床特征及早期預(yù)測(cè)

熊洋洋 李云龍 宋鍇 陳國榕 龔亮 吉利 吳東 錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科，疑難重癥及罕見病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

SAP病情兇險(xiǎn)，病死率高達(dá)20%～30%[1-3]，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是SAP常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者早期死亡的首要原因[4-5]。ARDS目前尚缺乏明確有效的藥物，機(jī)械通氣和支持治療仍是主要治療措施[6-8]。歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)與美國胸科學(xué)會(huì)于2012年聯(lián)合發(fā)表了ARDS柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，按嚴(yán)重程度將ARDS分為輕度、中度、重度3個(gè)亞組，中、重度ARDS的病死率分別高達(dá)32%和45%，因此早期識(shí)別ARDS，及早予以重癥監(jiān)護(hù)支持治療和機(jī)械通氣，可有效改善氧輸送，降低死亡率[10-13]。SAP相關(guān)ARDS(SAP-ARDS)的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，臨床缺乏早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，尤其對(duì)于需要?dú)夤懿骞艿腟AP-ARDS研究較少。本研究分析SAP-ARDS患者的臨床特征及預(yù)后，明確SAP相關(guān)中重度ARDS及氣管插管的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和早期預(yù)測(cè)指標(biāo)，為早期診斷、早期治療SAP-ARDS提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2000年1月至2020年1月間北京協(xié)和醫(yī)院連續(xù)收治的313例SAP患者的臨床資料，其中258例發(fā)生ARDS(ARDS組)，55例未發(fā)生ARDS(非ARDS組)，根據(jù)ARDS嚴(yán)重程度進(jìn)一步分為輕度ARDS組(165例)和中重度ARDS組(93例)。SAP診斷依據(jù)2012年修訂的亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)[12]。ARDS診斷根據(jù)2012年歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)與美國胸科學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)表的柏林診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，包括(1)時(shí)間：已知臨床發(fā)病或呼吸癥狀新發(fā)或加重后1周內(nèi)。(2)胸部影像：雙肺斑片影(不能完全用滲出、小葉或肺泡塌陷或結(jié)節(jié)解釋)。(3)水腫來源：無法完全用心力衰竭或液體超負(fù)荷解釋的呼吸衰竭。(4)血?dú)夥治觯狠p度為200 mmHg<氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，伴呼氣末正壓(PEEP)或持續(xù)氣道正壓≥5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；中度為100 mmHg

排除合并慢性阻塞性呼吸肺疾病、哮喘、慢性胰腺炎急性發(fā)作患者。

二、觀察指標(biāo)

記錄患者的人口學(xué)資料、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果、治療情況、入住ICU時(shí)間及臨床轉(zhuǎn)歸；患者局部和全身并發(fā)癥、入院24 h的急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評(píng)分、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床旁指數(shù)(BISAP)評(píng)分、CT嚴(yán)重程度指數(shù)(CTSI)、序貫器官衰竭(SOFA)評(píng)分及快速序貫器官衰竭(qSOFA)評(píng)分。體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2定義為肥胖[14]。呼吸頻率>20次/min定義為呼吸急促[15]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者的臨床特征

ARDS組和非ARDS組患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、病因、入住ICU比例及總住院時(shí)間等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ARDS組入住ICU時(shí)間及病死率均顯著高于非ARDS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05，表1)。生存分析顯示，ARDS組患者的預(yù)后更差(HR=2.322，95%CI0.955～5.650，P<0.05，圖1)。

表1 SAP-ARDS組和非SAP-ARDS組患者一般資料比較

注：ARDS為急性呼吸窘迫綜合征圖1 重癥急性胰腺炎患者ARDS組與非ARDS組患者的生存曲線

二、不同嚴(yán)重程度SAP-ARDS的臨床特征及預(yù)后比較

258例SAP-ARDS患者中輕度ARDS 165例(64.0%)，中度80例(31.0%)，重度13例(5.0%)。與輕度ARDS組患者比較，中重度ARDS組患者男性比例、血WBC和肌酐水平及合并急性胰周液體積聚、急性壞死物積聚、包裹性壞死、感染性壞死、SIRS、膿毒癥、腎衰竭和休克的比例均顯著升高(P值均<0.05)，但合并假性囊腫比例的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

中重度ARDS組患者的APACHEⅡ、BISAP、CTSI、SOFA評(píng)分及氣管插管比例、入住ICU比例、入住ICU時(shí)間、總住院時(shí)間及病死率均顯著高于輕度ARDS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05，表2)。

三、預(yù)測(cè)SAP并發(fā)中重度ARDS危險(xiǎn)因素的多因素分析

將單因素分析結(jié)果P<0.05的相關(guān)指標(biāo)(性別、呼吸急促、WBC、肌酐、hsCPR、SIRS)納入多因素分析，結(jié)果顯示，血WBC、hsCRP水平升高是SAP并發(fā)中重度ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05，表3)。

表2 輕度ARDS組與中重度ARDS組患者臨床特征及預(yù)后的比較

表3 SAP并發(fā)中重度ARDS危險(xiǎn)因素的多因素分析

四、血WBC、hsCRP水平預(yù)測(cè)中重度SAP-ARDS的價(jià)值

血WBC、hsCRP水平預(yù)測(cè)SAP并發(fā)中重度ARDS的AUC值分別為0.651(95CI0.532～0.770)和0.615(95CI0.500～0.730)(圖2)。約登指數(shù)分析顯示，WBC>17.5×109/L預(yù)測(cè)中重度ARDS靈敏度為53.1%，特異度為78.1%；hsCRP>159 mg/L預(yù)測(cè)中重度ARDS的靈敏度為78.1%，特異度為48.4%。

注：WBC為白細(xì)胞計(jì)數(shù)；hsCRP為超敏C反應(yīng)蛋白；SAP為重癥急性胰腺炎；ARDS為急性呼吸窘迫綜合征圖2 血WBC、hsCRP水平預(yù)測(cè)SAP并發(fā)中重度ARDS的ROC曲線

五、臨床評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)氣管插管的價(jià)值

入院24 h的APACHEⅡ、BISAP、CTSI、SOFA、qSOFA評(píng)分預(yù)測(cè)氣管插管的AUC值分別為0.739(95%CI0.626～0.840)、0.705(95%CI0.602～0.809)、0.753(95%CI0.650～0.849)、0.737(95%CI0.615～0.836)和0.663(95%CI0.570～0.794)。約登指數(shù)分析顯示，入院24 h的APACHEⅡ≥14分預(yù)測(cè)氣管插管的靈敏度為58.8%，特異度為81.4%；BISAP≥3分的靈敏度為79.4%，特異度為60.0%；CTSI≥5分的靈敏度為73.5%，特異度為67.1%；SOFA≥7分的靈敏度為38.2%，特異度為98.6%；qSOFA≥2分的靈敏度為45.5%，特異度為83.3%(圖3)。

注：SAP為重癥急性胰腺炎；ARDS為急性呼吸窘迫綜合征；APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砗吐越】翟u(píng)分；BISAP為急性胰腺炎嚴(yán)重程度床旁指數(shù)；CTSI為CT嚴(yán)重程度指數(shù)；SOFA為序貫器官衰竭評(píng)分；qSOFA為快速序貫器官衰竭評(píng)分；圖3 各臨床評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)SAP并發(fā)中重度ARDS患者接受氣管插管的ROC曲線

討 論

ARDS是SAP常見的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者早期死亡的重要原因。荷蘭一項(xiàng)多中心研究通過回顧性分析639例SAP患者，發(fā)現(xiàn)92%患者發(fā)生ARDS，SAP-ARDS病死率達(dá)37%；研究還發(fā)現(xiàn)，ARDS是SAP早期發(fā)生(起病1周ARDS發(fā)生率接近50%，循環(huán)衰竭約28%，腎衰竭約17%)和持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)(ARDS持續(xù)中位時(shí)間為19 d，腎衰竭為10 d，循環(huán)衰竭為7 d)的器官衰竭[16]。英國一項(xiàng)多中心研究結(jié)果亦顯示ARDS是SAP主要的器官衰竭(87%)，SAP-ARDS病死率達(dá)13.8%[17]。筆者所在團(tuán)隊(duì)前期一項(xiàng)研究顯示AP患者發(fā)生ARDS的比例(21.3%)明顯高于其他臟器衰竭(腎衰竭9.8%，循環(huán)衰竭8.8%)[5]。本研究結(jié)果證實(shí)SAP患者發(fā)生ARDS后入住ICU時(shí)間明顯延長(zhǎng)，病死率高，預(yù)后較差。

SIRS在SAP-ARDS發(fā)病中起到了重要作用。細(xì)胞因子可激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重AP并引起器官損傷甚至多器官功能障礙綜合征[18]。研究顯示膿毒癥繼發(fā)ARDS死亡患者肺泡灌洗液中多核中性粒細(xì)胞比例顯著高于存活患者[19]。蛙皮素聯(lián)合脂多糖誘導(dǎo)的小鼠AP模型中，肺組織中性粒細(xì)胞浸潤明顯升高[20]。Han等[21]和Inoue等[22]在急性壞死型AP小鼠模型中使用單克隆抗體清除外周血中性粒細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠存活時(shí)間延長(zhǎng)、肺損傷減輕。Inoue等[23]利用細(xì)胞間黏附分子-1抗體抑制中性粒細(xì)胞黏附和遷移，觀察到AP小鼠存活時(shí)間延長(zhǎng)、肺部炎癥反應(yīng)減輕。上述研究表明，中性粒細(xì)胞在AP-ARDS的發(fā)生中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)SAP-ARDS患者外周血WBC、hsCRP水平明顯升高，且二者與ARDS嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是SAP相關(guān)中重度ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，支持上述發(fā)病機(jī)制假說。多因素分析發(fā)現(xiàn)，WBC顯著升高預(yù)測(cè)中重度SAP-ARDS的靈敏度和特異度分別為53.1%和78.1%，hsCRP顯著升高的靈敏度和特異度分別為78.1%和48.4%。提示臨床工作中應(yīng)高度重視此類患者，以早期識(shí)別并盡早干預(yù)，延緩或阻止其病情惡化。

ARDS缺乏有效藥物，以機(jī)械通氣和支持治療為主，治療時(shí)機(jī)對(duì)預(yù)后影響較大[6-8]。早期識(shí)別ARDS并及時(shí)給予機(jī)械通氣，可有效改善氧合狀態(tài)、提高治療有效率[6]。Kubat等[11]將100例ARDS患者分為生存組和死亡組，發(fā)現(xiàn)若早期識(shí)別ARDS患者并予以ICU支持治療和機(jī)械通氣，有可能避免患者死亡。本研究有88例ARDS患者接受機(jī)械通氣，其病死率為23.9%，低于Ibadov等[10]和Kubat等[11]報(bào)道，可能與導(dǎo)致ARDS的基礎(chǔ)疾病不同和較早的ICU支持治療有關(guān)。當(dāng)入院24 h的APACHEⅡ≥14分、BISAP≥3分、CTSI≥5、SOFA≥7分 或qSOFA≥2分時(shí)，提示SAP患者氣管插管的概率較高。qSOFA為快速序貫器官衰竭評(píng)分，由美國危重病醫(yī)學(xué)會(huì)與歐洲重癥監(jiān)護(hù)學(xué)會(huì)于2016年提出，包括3個(gè)指標(biāo)，即收縮壓≤100 mmHg、呼吸頻率≥22次/min、意識(shí)狀態(tài)改變，每項(xiàng)各1分，最初用于預(yù)測(cè)膿毒癥預(yù)后[24]。一項(xiàng)單中心回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)qSOFA≥2分預(yù)測(cè)SAP的特異度為99%，但靈敏度不高[25]。Zhang等[26]對(duì)724例社區(qū)獲得性肺炎患者研究發(fā)現(xiàn)，qSOFA預(yù)測(cè)患者發(fā)生ARDS、入住ICU的價(jià)值不低于SOFA評(píng)分。本研究發(fā)現(xiàn)，qSOFA評(píng)分有助于預(yù)測(cè)SAP-ARDS患者氣管插管，特異度在80.0%以上，且簡(jiǎn)單實(shí)用，在剛?cè)朐簳r(shí)可快速篩選出可能需要高強(qiáng)度干預(yù)的SAP患者。

本研究是一項(xiàng)單中心、回顧性研究，研究人群存在入選偏倚可能。另外，本研究缺乏對(duì)SAP-ARDS早期干預(yù)的療效評(píng)估，有待今后多中心、前瞻性研究進(jìn)一步探尋SAP-ARDS的危險(xiǎn)因素及最佳治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突