重癥急性胰腺炎相關急性呼吸窘迫綜合征的臨床特征及早期預測

熊洋洋 李云龍 宋鍇 陳國榕 龔亮 吉利 吳東 錢家鳴

中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院消化內科，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室，北京 100730

SAP病情兇險，病死率高達20%～30%[1-3]，急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是SAP常見的并發癥，也是導致患者早期死亡的首要原因[4-5]。ARDS目前尚缺乏明確有效的藥物，機械通氣和支持治療仍是主要治療措施[6-8]。歐洲危重病醫學會與美國胸科學會于2012年聯合發表了ARDS柏林診斷標準[9]，按嚴重程度將ARDS分為輕度、中度、重度3個亞組，中、重度ARDS的病死率分別高達32%和45%，因此早期識別ARDS，及早予以重癥監護支持治療和機械通氣，可有效改善氧輸送，降低死亡率[10-13]。SAP相關ARDS(SAP-ARDS)的發病機制目前尚不清楚，臨床缺乏早期預測指標，尤其對于需要氣管插管的SAP-ARDS研究較少。本研究分析SAP-ARDS患者的臨床特征及預后，明確SAP相關中重度ARDS及氣管插管的獨立危險因素和早期預測指標，為早期診斷、早期治療SAP-ARDS提供參考。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2000年1月至2020年1月間北京協和醫院連續收治的313例SAP患者的臨床資料，其中258例發生ARDS(ARDS組)，55例未發生ARDS(非ARDS組)，根據ARDS嚴重程度進一步分為輕度ARDS組(165例)和中重度ARDS組(93例)。SAP診斷依據2012年修訂的亞特蘭大標準[12]。ARDS診斷根據2012年歐洲危重病醫學會與美國胸科學會聯合發表的柏林診斷標準[9]，包括(1)時間：已知臨床發病或呼吸癥狀新發或加重后1周內。(2)胸部影像：雙肺斑片影(不能完全用滲出、小葉或肺泡塌陷或結節解釋)。(3)水腫來源：無法完全用心力衰竭或液體超負荷解釋的呼吸衰竭。(4)血氣分析：輕度為200 mmHg<氧合指數(PaO2/FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，伴呼氣末正壓(PEEP)或持續氣道正壓≥5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)；中度為100 mmHg

排除合并慢性阻塞性呼吸肺疾病、哮喘、慢性胰腺炎急性發作患者。

二、觀察指標

記錄患者的人口學資料、臨床癥狀、實驗室及影像學檢查結果、治療情況、入住ICU時間及臨床轉歸；患者局部和全身并發癥、入院24 h的急性生理與慢性健康(APACHEⅡ)評分、急性胰腺炎嚴重程度床旁指數(BISAP)評分、CT嚴重程度指數(CTSI)、序貫器官衰竭(SOFA)評分及快速序貫器官衰竭(qSOFA)評分。體重指數(BMI)≥25 kg/m2定義為肥胖[14]。呼吸頻率>20次/min定義為呼吸急促[15]。

三、統計學處理

結 果

一、患者的臨床特征

ARDS組和非ARDS組患者的年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、病因、入住ICU比例及總住院時間等差異均無統計學意義，但ARDS組入住ICU時間及病死率均顯著高于非ARDS組，差異有統計學意義(P值均<0.05，表1)。生存分析顯示，ARDS組患者的預后更差(HR=2.322，95%CI0.955～5.650，P<0.05，圖1)。

表1 SAP-ARDS組和非SAP-ARDS組患者一般資料比較

注：ARDS為急性呼吸窘迫綜合征圖1 重癥急性胰腺炎患者ARDS組與非ARDS組患者的生存曲線

二、不同嚴重程度SAP-ARDS的臨床特征及預后比較

258例SAP-ARDS患者中輕度ARDS 165例(64.0%)，中度80例(31.0%)，重度13例(5.0%)。與輕度ARDS組患者比較，中重度ARDS組患者男性比例、血WBC和肌酐水平及合并急性胰周液體積聚、急性壞死物積聚、包裹性壞死、感染性壞死、SIRS、膿毒癥、腎衰竭和休克的比例均顯著升高(P值均<0.05)，但合并假性囊腫比例的差異無統計學意義(表2)。

中重度ARDS組患者的APACHEⅡ、BISAP、CTSI、SOFA評分及氣管插管比例、入住ICU比例、入住ICU時間、總住院時間及病死率均顯著高于輕度ARDS組，差異有統計學意義(P值均<0.05，表2)。

三、預測SAP并發中重度ARDS危險因素的多因素分析

將單因素分析結果P<0.05的相關指標(性別、呼吸急促、WBC、肌酐、hsCPR、SIRS)納入多因素分析，結果顯示，血WBC、hsCRP水平升高是SAP并發中重度ARDS的獨立危險因素(P值均<0.05，表3)。

表2 輕度ARDS組與中重度ARDS組患者臨床特征及預后的比較

表3 SAP并發中重度ARDS危險因素的多因素分析

四、血WBC、hsCRP水平預測中重度SAP-ARDS的價值

血WBC、hsCRP水平預測SAP并發中重度ARDS的AUC值分別為0.651(95CI0.532～0.770)和0.615(95CI0.500～0.730)(圖2)。約登指數分析顯示，WBC>17.5×109/L預測中重度ARDS靈敏度為53.1%，特異度為78.1%；hsCRP>159 mg/L預測中重度ARDS的靈敏度為78.1%，特異度為48.4%。

注：WBC為白細胞計數；hsCRP為超敏C反應蛋白；SAP為重癥急性胰腺炎；ARDS為急性呼吸窘迫綜合征圖2 血WBC、hsCRP水平預測SAP并發中重度ARDS的ROC曲線

五、臨床評分系統預測氣管插管的價值

入院24 h的APACHEⅡ、BISAP、CTSI、SOFA、qSOFA評分預測氣管插管的AUC值分別為0.739(95%CI0.626～0.840)、0.705(95%CI0.602～0.809)、0.753(95%CI0.650～0.849)、0.737(95%CI0.615～0.836)和0.663(95%CI0.570～0.794)。約登指數分析顯示，入院24 h的APACHEⅡ≥14分預測氣管插管的靈敏度為58.8%，特異度為81.4%；BISAP≥3分的靈敏度為79.4%，特異度為60.0%；CTSI≥5分的靈敏度為73.5%，特異度為67.1%；SOFA≥7分的靈敏度為38.2%，特異度為98.6%；qSOFA≥2分的靈敏度為45.5%，特異度為83.3%(圖3)。

注：SAP為重癥急性胰腺炎；ARDS為急性呼吸窘迫綜合征；APACHEⅡ為急性生理和慢性健康評分；BISAP為急性胰腺炎嚴重程度床旁指數；CTSI為CT嚴重程度指數；SOFA為序貫器官衰竭評分；qSOFA為快速序貫器官衰竭評分；圖3 各臨床評分系統預測SAP并發中重度ARDS患者接受氣管插管的ROC曲線

討 論

ARDS是SAP常見的并發癥，也是導致患者早期死亡的重要原因。荷蘭一項多中心研究通過回顧性分析639例SAP患者，發現92%患者發生ARDS，SAP-ARDS病死率達37%；研究還發現，ARDS是SAP早期發生(起病1周ARDS發生率接近50%，循環衰竭約28%，腎衰竭約17%)和持續時間最長(ARDS持續中位時間為19 d，腎衰竭為10 d，循環衰竭為7 d)的器官衰竭[16]。英國一項多中心研究結果亦顯示ARDS是SAP主要的器官衰竭(87%)，SAP-ARDS病死率達13.8%[17]。筆者所在團隊前期一項研究顯示AP患者發生ARDS的比例(21.3%)明顯高于其他臟器衰竭(腎衰竭9.8%，循環衰竭8.8%)[5]。本研究結果證實SAP患者發生ARDS后入住ICU時間明顯延長，病死率高，預后較差。

SIRS在SAP-ARDS發病中起到了重要作用。細胞因子可激活中性粒細胞、巨噬細胞導致炎癥級聯反應，加重AP并引起器官損傷甚至多器官功能障礙綜合征[18]。研究顯示膿毒癥繼發ARDS死亡患者肺泡灌洗液中多核中性粒細胞比例顯著高于存活患者[19]。蛙皮素聯合脂多糖誘導的小鼠AP模型中，肺組織中性粒細胞浸潤明顯升高[20]。Han等[21]和Inoue等[22]在急性壞死型AP小鼠模型中使用單克隆抗體清除外周血中性粒細胞，結果發現小鼠存活時間延長、肺損傷減輕。Inoue等[23]利用細胞間黏附分子-1抗體抑制中性粒細胞黏附和遷移，觀察到AP小鼠存活時間延長、肺部炎癥反應減輕。上述研究表明，中性粒細胞在AP-ARDS的發生中起重要作用。本研究發現SAP-ARDS患者外周血WBC、hsCRP水平明顯升高，且二者與ARDS嚴重程度呈正相關，是SAP相關中重度ARDS的獨立危險因素，支持上述發病機制假說。多因素分析發現，WBC顯著升高預測中重度SAP-ARDS的靈敏度和特異度分別為53.1%和78.1%，hsCRP顯著升高的靈敏度和特異度分別為78.1%和48.4%。提示臨床工作中應高度重視此類患者，以早期識別并盡早干預，延緩或阻止其病情惡化。

ARDS缺乏有效藥物，以機械通氣和支持治療為主，治療時機對預后影響較大[6-8]。早期識別ARDS并及時給予機械通氣，可有效改善氧合狀態、提高治療有效率[6]。Kubat等[11]將100例ARDS患者分為生存組和死亡組，發現若早期識別ARDS患者并予以ICU支持治療和機械通氣，有可能避免患者死亡。本研究有88例ARDS患者接受機械通氣，其病死率為23.9%，低于Ibadov等[10]和Kubat等[11]報道，可能與導致ARDS的基礎疾病不同和較早的ICU支持治療有關。當入院24 h的APACHEⅡ≥14分、BISAP≥3分、CTSI≥5、SOFA≥7分 或qSOFA≥2分時，提示SAP患者氣管插管的概率較高。qSOFA為快速序貫器官衰竭評分，由美國危重病醫學會與歐洲重癥監護學會于2016年提出，包括3個指標，即收縮壓≤100 mmHg、呼吸頻率≥22次/min、意識狀態改變，每項各1分，最初用于預測膿毒癥預后[24]。一項單中心回顧性隊列研究發現qSOFA≥2分預測SAP的特異度為99%，但靈敏度不高[25]。Zhang等[26]對724例社區獲得性肺炎患者研究發現，qSOFA預測患者發生ARDS、入住ICU的價值不低于SOFA評分。本研究發現，qSOFA評分有助于預測SAP-ARDS患者氣管插管，特異度在80.0%以上，且簡單實用，在剛入院時可快速篩選出可能需要高強度干預的SAP患者。

本研究是一項單中心、回顧性研究，研究人群存在入選偏倚可能。另外，本研究缺乏對SAP-ARDS早期干預的療效評估，有待今后多中心、前瞻性研究進一步探尋SAP-ARDS的危險因素及最佳治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突