血清IL-10、VEGF水平對非肌層浸潤性膀胱癌患者TURBT治療預(yù)后的影響

馬秀君，顧朝輝

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 泌尿外科，河南 鄭州 450000)

經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)是治療非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle- invasive bladder cancer，NMIBC)的經(jīng)典術(shù)式，可在切除病灶組織的同時有效保留機體膀胱功能，有利于緩解患者臨床癥狀，降低病死率，提高生存質(zhì)量，但仍有部分患者術(shù)后可能會出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，縮短生存期，增加患者痛苦，導(dǎo)致預(yù)后不良[1]。因此，積極尋找早期預(yù)測NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險的指標(biāo)十分必要。何亞運等[2]研究表明，免疫抑制性微環(huán)境可通過多種途徑使腫瘤細胞逃避機體免疫系統(tǒng)的識別與攻擊，產(chǎn)生免疫逃逸，增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。血清白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)是一種多細胞源、多功能的細胞因子，可參與機體免疫反應(yīng)過程[3]。劉鵬等[4]報道，新生血管的形成及數(shù)量的增加可為腫瘤細胞提供充足的氧分及營養(yǎng)物質(zhì)，促進癌細胞生長與轉(zhuǎn)移，從而提高疾病復(fù)發(fā)率。血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)作為一種強促血管生成因子，可對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生特異性作用，促進新生血管的形成[5]。因此，血清IL-10、VEGF水平可能對NMIBC患者TURBT治療預(yù)后產(chǎn)生一定影響。本研究主要觀察血清IL-10、VEGF在NMIBC患者中的表達情況，并分析二者對患者TURBT治療預(yù)后的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年7月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受TURBT治療的115例NMIBC患者為研究對象，患者均簽署知情同意書。115例患者中男82例，女33例；年齡41～65歲，平均(52.83±3.65)歲；腫瘤直徑1～6 cm，平均(2.85±0.57)cm；腫瘤數(shù)量單發(fā)76例，多發(fā)39例；吸煙史54例，合并高血壓19例，合并糖尿病14例。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①NMIBC符合《外科學(xué)》[6]中相關(guān)規(guī)定，且經(jīng)手術(shù)病理學(xué)檢查確診；②符合手術(shù)適應(yīng)證，首次接受TURBT治療，并獲得24個月隨訪；③依從性好，且精神正常，可配合完成本研究調(diào)查。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②入院前接受過放化療、中成藥等其他抗腫瘤治療；③隨訪期間病死；④合并嚴(yán)重感染性疾病。

1.3 研究方法

1.3.1預(yù)后評估與分組 患者TURBT治療后隨訪24個月，隨訪時間截止至2021年7月，未復(fù)發(fā)者以隨訪24個月作為研究終點，復(fù)發(fā)者以疾病復(fù)發(fā)作為研究終點；術(shù)后每3個月到醫(yī)院復(fù)查1次，主要進行膀胱鏡、X線、CT尿路造影等檢查，根據(jù)檢查結(jié)果觀察隨訪期間疾病復(fù)發(fā)情況，對有異常情況的患者進行活檢確診，以復(fù)發(fā)為終點事件，將隨訪期間疾病復(fù)發(fā)者納入預(yù)后不良組，反之則納入預(yù)后良好組。

1.3.2血清IL-10、VEGF水平測定 患者出院時，采集空腹外周肘靜脈血3～5 mL，以3 500 r·min-1速度離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定血清IL-10水平，試劑盒選自深圳市科潤達生物工程有限公司，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清VEGF水平，試劑盒選自山東一達生物科技有限公司，嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進行操作。

1.3.3基線資料采集分析 詢問并記錄患者相關(guān)資料，主要包括：性別(男、女)，年齡，腫瘤直徑(≤3 cm、>3 cm)，腫瘤數(shù)量(單發(fā)、多發(fā))，吸煙史(有、無)，合并糖尿病(是、否)，合并高血壓(是、否)，血清IL-10、VEGF水平等。

2 結(jié)果

2.1 NMIBC患者TURBT治療預(yù)后情況術(shù)后隨訪24個月，115例患者中預(yù)后不良(復(fù)發(fā))27例，占23.48%(27/115)。

2.2 預(yù)后不良與預(yù)后良好NMIBC患者基線資料與血清IL-10、VEGF水平對比預(yù)后不良組患者血清IL-10、VEGF水平高于預(yù)后良好組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；組間其他資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 預(yù)后不良與預(yù)后良好NMIBC患者基線資料與血清IL-10、VEGF水平對比

2.3 logistic回歸分析血清IL-10、VEGF水平對NMIBC患者TURBT治療預(yù)后的影響將NMIBC患者TURBT治療預(yù)后情況作為因變量(“1”=預(yù)后不良，“0”=預(yù)后良好)，將血清IL-10、VEGF水平納入作為自變量(均為連續(xù)變量)，logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-10、VEGF過表達是NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良的影響因子(OR>1，P<0.05)。見表2。

表2 logistic回歸分析血清IL-10、VEGF水平對NMIBC患者TURBT治療預(yù)后的影響

3 討論

TURBT因具有操作簡單、手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)點在NMIBC治療中應(yīng)用較多，可有效清除病灶組織，延長患者生存期，但該術(shù)式可能無法完全清除微小病灶，增加術(shù)后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險，不利于預(yù)后[7]。焦勇等[8]報道，NMIBC患者TURBT治療后24個月預(yù)后不良發(fā)生率約為23.40%，本研究115例患者中預(yù)后不良27例，占23.48%。可見，積極尋找早期預(yù)測NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險的指標(biāo)具有重要意義。

血清IL-10是由腫瘤細胞、T細胞、巨噬細胞分泌的免疫抑制因子，可對單核巨噬細胞釋放的免疫介質(zhì)和抗原呈遞過程產(chǎn)生抑制，從而參與腫瘤細胞免疫抑制微環(huán)境的形成[9]。血清VEGF可對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生特異性作用，刺激血管內(nèi)皮細胞增殖，提高血管通透性，誘導(dǎo)血管新生與生長[10]。腫瘤細胞免疫抑制微環(huán)境的形成及新生血管的形成可抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤增殖、分化及轉(zhuǎn)移，進而增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，血清IL-10、VEGF水平可能對NMIBC患者TURBT治療預(yù)后具有一定影響。

本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良組患者血清IL-10、VEGF水平較預(yù)后良好組患者高，且logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-10、VEGF過表達是NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良的影響因素，分析原因可能為，血清IL-10過表達可阻斷巨噬細胞及樹突狀細胞在腫瘤部位的聚集，并通過抑制絲裂原活化蛋白激酶、核因子激活的B細胞的κ-輕鏈增強、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶等信號通路干擾Toll樣受體信號傳導(dǎo)，從而抑制抗原特異性CD4+T細胞增殖，影響機體免疫功能，使免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的識別及消滅效果有所下降，進而導(dǎo)致腫瘤細胞產(chǎn)生免疫逃逸，造成疾病復(fù)發(fā)。此外，血清IL-10過表達還能干擾γ干擾素誘導(dǎo)的單核細胞活化，減少T細胞活化所需的第二激活信號，從而降低機體免疫功能，促進腫瘤細胞免疫逃逸，進而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[11]。血清VEGF過表達可特異性作用于血管內(nèi)皮生長因子受體1/2，促進內(nèi)皮細胞增殖信號的傳遞，介導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖，并能提高血管通透性，使纖維蛋白原自血管內(nèi)滲出，并沉積于毛細血管基質(zhì)中，為血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞的遷移提供條件基質(zhì)，并為新生毛細血管的形成提供營養(yǎng)，從而促進腫瘤細胞新生血管網(wǎng)的建立，增加腫瘤細胞養(yǎng)分的供給，促進腫瘤細胞增殖與轉(zhuǎn)移，進而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。此外，血清VEGF過表達可增加內(nèi)皮細胞內(nèi)基質(zhì)膠原酶、血漿蛋白溶酶原活物等的表達，增加內(nèi)皮細胞對V3因子的合成與釋放，從而增加細胞外基質(zhì)崩解速度，促進新生血管的形成與生長，增加腫瘤細胞生長與轉(zhuǎn)移能力，進而導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[12]。

綜上所述，血清IL-10、VEGF過表達提示NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良風(fēng)險較大，提示臨床可通過監(jiān)測血清IL-10、VEGF水平預(yù)測NMIBC患者TURBT治療預(yù)后不良發(fā)生風(fēng)險，并及時采取有效措施進行預(yù)防。