阿達木單抗在強直性脊柱炎治療中的臨床效果

杜紅麗

(鄭州人民醫院 風濕免疫科，河南 鄭州 410105)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是好發于青年男性的慢性進行性疾病，隸屬脊柱關節病[1]。AS主要侵犯骶髂關節、外周關節等，不及時進行正確救治將并發脊柱畸形、受累關節強直等，可導致患者殘疾[2]。國內不同地區AS發病率調查結果不盡相同[3-4]，病因迄今未完全明確。在AS治療方面，雖然目前尚無根治策略，但是可以通過藥物、手術等多樣化治療策略進行治療，常能達到減輕癥狀、穩定病情的目的。阿達木單抗屬于抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)的全人源化單克隆抗體，能以高度親和力與特異性結合可溶性TNF-α，有效中斷其與細胞表面相應受體(p55、p75)的相互作用，導致TNF-α生物活性喪失，阻斷TNF-α介導的細胞反應，對異常免疫反應及炎癥均有良好控制效果[5-6]。阿達木單抗最初用于治療類風濕關節炎，隨后經臨床試驗證實其適用于AS、銀屑病、關節炎等多種自身免疫性疾病。本研究旨在探討阿達木單抗用于AS治療的臨床療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年5月至2020年5月鄭州人民醫院收治的84例AS患者作為研究對象，按隨機數表法分為對照組與觀察組，各42例。(1)納入標準：①符合AS診斷標準[7]；②年齡18～50歲；③能正常溝通；④患者或患者家屬簽署知情同意書。(2)排除標準：①肝、腎等重要器官功能不全；②風濕性疾病，例如類風濕性關節炎；③有精神障礙；④妊娠期、哺乳期女性；⑤有腫瘤病史；⑥合并其他嚴重系統性疾病，例如心血管疾病；⑦(既往)行關節或脊柱手術治療；⑧對阿達木單抗以及本研究其他用藥存在藥物禁忌，或曾進行過類似治療。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究經鄭州人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法

1.2.1對照組 接受來氟米特、柳氮磺胺吡啶和甲氨蝶呤治療。來氟米特20 mg，每日1次，柳氮磺胺吡啶每次1 g，每日2次，甲氨蝶呤10 mg，每周1次，連續治療30周。

1.2.2觀察組 在對照組基礎上接受阿達木單抗。40 mg阿達木單抗皮下注射，每2周1次，連續治療30周。

1.3 觀察指標(1)Bath AS疾病活動性指數(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[8]、Barthel指數(barthel index，BI)[9]評分。BASDAI評分為0～10分，得分高說明脊柱功能好。Barthel指數(barthel index，BI)總分100分，得分高說明生活質量好。(2)C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白細胞介素-23(interleukin-23，IL-23)水平。治療前后分別采用免疫比濁法、魏氏法、酶鏈免疫吸附法檢測CRP、ESR、IL-23水平。(3)B細胞亞群水平。治療前后用流式細胞儀檢測外周血CD19+CD24intCD38int成熟B細胞、CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平變化情況。(4)骨質情況。治療前后用彩色超聲診斷儀檢測兩組患者骨質情況，包括骨侵蝕、肌腱增厚、關節積液、異常血流速、滑膜增生、骨贅、滑囊炎、肌腱鈣化。

2 結果

2.1 BASDAI、BI評分兩組患者治療后BASDAI均低于治療前，BI評分均高于治療前(P<0.05)。觀察組患者治療后BASDAI低于對照組，BI評分高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后BASDAI、BI評分比較分)

2.2 CRP、ESR、IL-23水平兩組患者治療后CRP、ESR、IL-23水平均低于治療前，且觀察組患者治療后CRP、ESR、IL-23水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后CRP、ESR、IL-23水平比較

2.3 B細胞亞群水平兩組患者治療后CD19+CD24intCD38int成熟B細胞水平均低于治療前，CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平均高于治療前，且觀察組患者治療后CD19+CD24intCD38int成熟B細胞水平低于對照組，CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后B細胞亞群水平比較

2.4 骨質情況兩組患者治療后骨質情況(骨侵蝕/肌腱增厚/關節積液/異常血流速/滑膜增生/骨贅/滑囊炎/肌腱鈣化)均優于治療前，且觀察組患者治療后骨質情況優于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后骨質情況比較[n(%)]

3 討論

AS是一種自身免疫性疾病，主要侵犯脊柱，隨著病情進展將侵害骶髂關節、外周關節等，最終導致脊柱關節活動發生障礙，嚴重情況下將發生脊柱畸形、癱瘓等不良事件[10]。由于治療周期往往較持久，且經治療后病情易反復等，AS治療面臨重重困難，迄今為止尚未取得突破性進展。常規用藥雖然能有效減輕患者AS相關癥狀嚴重程度，但長時間用藥難免出現不良反應。阿達木單抗屬于抗TNF-α的全人源化單克隆抗體，通過抵消TNF-α生物學功能減輕炎癥反應劇烈程度，弱化破骨細胞激活等，進而實現長久控制病情及減輕癥狀嚴重程度等多重目的[11]。多項研究均表明，阿達木單克隆抗體作為近些年新興的用于治療AS的生物制劑，在減輕AS患者癥狀表現、改善AS患者脊柱功能方面均顯示出肯定療效[12-13]。本研究結果顯示，治療后觀察組BASDAI評分低于對照組，BI評分高于對照組。這說明阿達木單抗用于治療AS，能改善患者脊柱功能及生活質量。

AS病理表現為浸潤性骨質破壞、增生性炎癥等[14]。若任由AS病情進展，晚期AS勢必存在嚴重關節功能障礙，故進行AS早期診斷非常重要。CRP、ESR水平在AS發生早期便快速升高，由此可見，AS患者炎癥表現能輔助性判斷是否存在活動性病變[15]。IL-23經基礎研究證實可直接刺激CD4+細胞，促使其快速分化為Th17細胞，進而大量分泌IL-17，同時不斷刺激基質細胞，生成多種細胞因子，參與關節炎發生和骨破壞過程[16]。由此可見，通過CRP、ESR、IL-23水平的監測，能為判斷AS病情提供參考依據。本研究結果顯示，治療后觀察組CRP、ESR、IL-23水平低于對照組。這說明將阿達木單抗用于治療AS，能下調CRP、ESR、IL-23水平。阿達木單抗等生物制劑在改善AS患者預后方面顯示出巨大優勢，通常情況下均能起到肯定的治療作用。阿達木單抗憑借自身高度的親和力，能夠特異性結合可溶性TNF-α，此過程中并不會與腫瘤壞死因子β相結合，進而阻斷TNF-α介導的炎癥反應[17-18]。

AS作為自身免疫性病變，可以肯定的是，細胞因子失衡、宿主和微生物的相互作用均是AS發生與進展的重要過程，因此，維持良好的免疫內環境穩定同樣有助于AS治療。相關研究顯示，B細胞亞群在AS致病機制中扮演著重要角色，AS患者存在B細胞亞群比率失衡，CD19+CD24intCD38int成熟B細胞與CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平處于不平衡狀態[19]。本研究結果顯示，治療后觀察組CD19+CD24intCD38int成熟B細胞水平低于對照組，CD19+CD24hiCD38-記憶性B細胞水平高于對照組。這說明將阿達木單抗用于治療AS能調節B細胞亞群水平。本研究結果還顯示，治療后觀察組骨質情況優于對照組，說明阿達木單抗用于治療AS，能改善患者骨質情況。研究表明，TNF-α拮抗劑能有效減輕關節或肌腱附著點的炎癥反應，減少骨吸收與骨量丟失，同時也能夠有效抑制軟組織骨化[20]。這可能是阿達木單抗能改善AS患者骨質情況的原因。

綜上所述，將阿達木單抗用于治療AS，能改善患者脊柱功能、生活質量及骨質情況，調節CRP、ESR、IL-23及B細胞亞群水平。但是由于本研究AS病例納入數量較少，同時納入的AS病例雖已盡可能排除可能影響本次研究結果的其他系統疾病，卻無法完全排除可能影響本次研究結果真實性與有效性的隱匿性疾病。另外由于技術問題，此次研究并未對AS病例治療前后的影像學表現進行全面統計與系統評價，這些均是本次研究存在的不足，今后應從以上不足之處著手改進，進行更深入的研究驗證本研究結論。