冠心病并1級亞臨床甲狀腺功能減退病人與胱抑素C水平的關系探討

陶佳欣，黃志鵬，李 雯，哈力沙·艾日肯江，呂茂琳，熱洋尼沙·卡的，王存吉，高 穎

亞臨床甲狀腺功能減退是以促甲狀腺激素(TSH)水平升高、甲狀腺激素水平正常為特征的一種臨床狀態[1]，與動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥、冠狀動脈鈣化、胰島素抵抗指數升高等有關，可增加心血管疾病患病率和全因死亡率[2]。胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是由120個氨基酸殘基組成的低分子非糖化蛋白質，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一。有研究證實，Cys-C不僅是腎功能障礙的敏感標志，也是動脈粥樣硬化和心血管風險的生物標志物及冠心病的危險因素[3]。根據TSH水平將亞臨床甲狀腺功能減退分為1級亞臨床甲狀腺功能減退(TSH參考值上限10.0 mU/L)和2級亞臨床甲狀腺功能減退(TSH>10.0 mU/L)[4]。國內外關于冠心病與1級亞臨床甲狀腺功能減退的相關研究較少，多集中在2級亞臨床甲狀腺功能減退的研究。本研究旨在分析冠心病病人1級亞臨床甲狀腺功能減退是否與血清Cys-C高水平有關，以期為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年12月—2019年12月在新疆醫科大學第一附屬醫院住院行冠狀動脈造影確診為冠心病的病人558例，根據甲狀腺功能檢查結果將病人分為1級亞臨床甲狀腺功能減退組(亞臨床甲狀腺功能減退組，59例)和甲狀腺功能正常組(對照組，499例)。冠心病診斷標準：有典型的胸痛或胸悶癥狀；冠狀動脈造影顯示至少1支血管狹窄≥50%。冠狀動脈造影由兩位專業心血管介入醫師操作完成，采用Judkin法穿刺橈動脈，多體位投射，該機器的信息處理系統對血管狹窄程度定量分析，造影結果由兩名專業醫師不知受試者分組情況下，使用直徑法判讀。1級亞臨床甲狀腺功能減退診斷標準：TSH為4.92～10.00 mU/L，游離三碘甲狀腺激素(free triiodothyroidhormone，FT3)為3.28～6.47 pmol/L，游離甲狀腺激素(free thyroid hormone，FT4)為7.64～16.03 pmol/L。排除標準：甲狀腺功能亢進癥、2級亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能減退及其他甲狀腺相關疾病；近3個月服用過影響甲狀腺功能的藥物(如胺碘酮、甲狀腺素制劑、多巴胺及激素、避孕藥等)；存在冠心病以外的其他心臟疾病；腎上腺功能不全；惡性腫瘤、急性腦血管病；臨床資料不完善。本研究獲得醫院倫理審查委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 收集病人臨床資料，包括性別、年齡、高血壓[血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或使用降血壓藥物][5]、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L，或病人服用降糖藥物)[6]、吸煙史(每日吸煙數量≥1支，持續時間1年及以上)、體質指數(BMI)等。住院次日，經禁食過夜后，病人服用藥物和進行冠狀動脈造影檢查前抽取外周靜脈血。使用德國西門子化學發光檢測儀檢測TSH、FT3和FT4。采用日本奧林巴斯全自動生化分析儀檢測總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白 A1(apolipoprotein A1，ApoA1)、ApoB(apolipoprotein B，ApoB)、脂蛋白a[lipoprotein a，LP(a)]、血清葡萄糖(GLU)、Cys-C、血尿酸等指標。

2 結 果

2.1 對照組和亞臨床甲狀腺功能減退組臨床資料比較 亞臨床甲狀腺功能減退組TSH、Cys-C水平較對照組升高，差異有統計學意義(P<0.01)；FT3水平較對照組降低，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表1。

表1 對照組和亞臨床甲狀腺功能減退組臨床資料比較

2.2 不同Cys-C水平病人臨床資料比較 根據Cys-C水平將病人分為4組，Cys-C水平由低到高依次為：第1組(Cys-C為0.43～0.77 mg/L)、第2組(Cys-C為0.78～0.92 mg/L)、第3組(Cys-C為0.93～1.06 mg/L)、第4組(Cys-C為1.07～2.98 mg/L)。4組病人臨床資料比較詳見表2。

表2 不同Cys-C水平病人臨床資料比較

2.3 Cys-C與臨床相關指標的相關性分析 Spearman秩相關性分析結果顯示：1級亞臨床甲狀腺功能減退、TSH與Cys-C呈正相關(P<0.001)，FT3與Cys-C呈負相關(P<0.01)。詳見表3。

表3 Cys-C與臨床相關指標的相關性分析

2.4 Logistic回歸分析影響冠心病病人Cys-C水平升高的危險因素 Cys-C水平為連續變量，根據中分位數法分為Cys-C低水平組(Cys-C≤0.92 mg/L，273例)及Cys-C高水平組(Cys-C>0.92 mg/L，285例)，以Cys-C水平分組(Cys-C低水平組=0，Cys-C高水平組=1)作為因變量，以1級亞臨床甲狀腺功能減退、TSH、FT3、FT4等因素為自變量，采用二元Logistic回歸分析影響冠心病病人Cys-C水平升高的危險因素，結果顯示：1級亞臨床甲狀腺功能減退、FT4和ApoB是影響冠心病病人Cys-C高水平的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 Logistic回歸分析影響冠心病病人Cys-C高水平的危險因素

3 討 論

本研究結果顯示，冠心病病人并1級亞臨床甲狀腺功能減退與Cys-C水平密切相關，Logistic回歸分析調整其他相關因素后，1級亞臨床甲狀腺功能減退是冠心病病人Cys-C水平升高的獨立危險因素。

已有研究證實，亞臨床甲狀腺功能減退是冠心病的危險因素之一，通過血脂代謝、高血壓、血管內皮功能、凝血等多種途徑加速動脈粥樣硬化進展，進一步導致斑塊由穩定向不穩定發展，且與肥胖、胰島素抵抗及炎性因子有關，冠狀動脈病變與此類因素有關[7]。一項研究對2 045例病人進行冠狀動脈造影檢查及甲狀腺功能測定，其中亞臨床甲狀腺功能減退病人165例，亞臨床甲狀腺功能減退病人冠心病發病率高于甲狀腺功能正常病人，且TSH水平與冠狀動脈狹窄嚴重程度呈正相關[8]。一項涉及不同國家14 449例研究對象的大型Meta分析結果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退可增加冠心病發病率及心血管疾病死亡率，相對危險系數分別為1.20，1.18[9]。Balli等[10]研究發現，穩定性冠心病亞臨床甲狀腺功能減退病人冠狀動脈側支循環能力較差。亞臨床甲狀腺功能減退臨床表現為無癥狀或癥狀輕微，造成靶組織和器官損害。早期亞臨床甲狀腺功能減退相關動脈粥樣硬化的研究主要集中于2級亞臨床甲狀腺功能減退(TSH>10.0 mU/L)。本研究主要針對1級亞臨床甲狀腺功能減退病人，若對病人亞臨床甲狀腺功能減退進行早期干預，可降低冠心病風險。一項前瞻性研究顯示，1級亞臨床甲狀腺功能減退病人TSH水平與冠狀動脈病變嚴重程度和病變支數呈正相關，證實1級亞甲狀腺功能減退是冠心病的危險因素[11]。

Cys-C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，主要參與調控細胞內外的蛋白水解，影響中性粒細胞遷移，參與機體炎癥反應[12]。已有研究證實，血清Cys-C高水平參與冠心病的介導機制，與動脈粥樣硬化和炎癥直接相關，且Cys-C是冠心病病人不良預后的強有力預測指標，包括心血管原因導致的死亡和心力衰竭的住院治療[13]。一項Meta分析表明，較高的Cys-C水平與心肌梗死等心血管終點事件密切相關[14]。Sekizuka等[15]研究顯示，Cys-C水平可反映冠狀動脈硬化嚴重程度，Cys-C是判斷冠狀動脈病變的有效指標。一項大規模研究顯示，Cys-C與心血管結果的風險相關，不依賴傳統預測因子，Cys-C獨立于已建立的新型心腎標志物[13]。從全因角度觀察血管結局，心血管死亡率、總不良血管事件等與疑似或確診冠心病病人循環升高的Cys-C獨立相關[16]。

本研究結果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退組Cys-C水平較高，Logistic回歸分析顯示，1級亞臨床甲狀腺功能減退、FT4、ApoB是影響冠心病病人Cys-C高水平的獨立危險因素。分析原因可能與1級亞臨床甲狀腺功能減退病人的臨床特點主要由甲狀腺激素改變引起的有關[17]。亞臨床甲狀腺功能減退常合并血脂代謝異常，血脂代謝異常是公認的冠心病危險因素。有研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退可改善血脂代謝，從而增加動脈粥樣硬化危險[18]，亞臨床甲狀腺功能減退合并動脈粥樣硬化繼發性血脂紊亂是通過血漿FT3誘導肝細胞表面低密度脂蛋白受體mRNA含量增加，LDL受體數量減少并降低其活性，從而減少循環對LDL-C的攝取及LDL-C的清除，同時通過抑制脂蛋白酶活動降低TC清除[18]。本研究中ApoB是冠心病Cys-C高水平的獨立危險因素，亞臨床甲狀腺功能減退致動脈硬化可能與血脂代謝紊亂引起Cys-C高水平有關。

相關研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退通過影響動脈粥樣硬化多種危險因素參與冠心病發生[19]。目前冠心病的預防主要包括生活方式干預、降脂治療、抗血小板治療和降壓治療，即使對已知風險因素進行預防，冠心病的殘余風險仍存在，提示今后需要探討潛在的致病因素以降低冠心病負擔[20]。

本研究可為1級亞臨床甲狀腺功能減退合并冠心病致病機制和治療靶點提供參考價值，今后需進一步大規模、多中心、前瞻性研究分析，明確1級亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病預后的相關性。由于亞臨床甲狀腺功能減退癥狀輕微，易忽視，研究證實長期TSH和甲狀腺過氧化物酶抗體增高者臨床甲狀腺功能減退發生風險更大[21]。臨床醫生在診治過程中，應對冠心病高危人群進行甲狀腺功能的常規篩查，以早期發現潛在的亞臨床甲狀腺功能減退因素，并及時干預生活方式，可對心腦血管疾病的預防和治療發揮重要作用。