替格瑞洛與氯吡格雷對CYP2C19基因突變型ACS行PCI術病人臨床效果的影響

高艷艷，高 磊，趙志航，劉恒亮

急性冠脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)是以急性心肌缺血為主要表現的心血管疾病，其主要病理生理基礎為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成造成冠狀動脈完全或部分閉塞所致，可引起心律失?；蛐牧λソ叩葒乐夭l(fā)癥，甚至導致病人猝死[1-2]。現階段國內外ACS治療指南普遍推薦采用經皮冠狀動脈介入治療(PCI)和噻吩并吡啶聯合阿司匹林雙抗療法進行干預以減少不良事件發(fā)生，同時還可預防支架置入后血栓形成[3]。氯吡格雷是臨床常用抗血小板藥物，但作為前體藥物需經肝臟CYP2C19肝藥酶代謝后才能發(fā)揮作用，其中CYP2C19基因突變型又稱為慢代謝型，是導致部分病人對氯吡格雷敏感性較低的主要原因，4%～30%病人PCI后常需要應用負荷劑量以增強抗血小板效果[4-5]。林樂健等[6]研究認為長期應用負荷劑量氯吡格雷可導致病人出血風險和不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)發(fā)生率均明顯增加。有文獻報道，新型抗血小板藥物替格瑞洛可有效改善ACS病人預后[7]。本研究主要探討CYP2C19基因突變型ACS行PCI病人采用替格瑞洛和氯吡格雷治療的效果及其對血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR)、心功能及MACE的影響，為臨床選擇合理治療方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年2月—2019年2月沈丘縣中醫(yī)院擬行PCI治療的CYP2C19基因突變型ACS病人142例為研究對象，按照入院時間編碼，采用隨機數字表法分為兩組，每組71例。觀察組，男46例，女25例；年齡42～78(62.53±10.94)歲；不穩(wěn)定型心絞痛29例，心肌梗死42例；CYP2C19基因突變型：CYP2C19＊2/＊2型19例，CYP2C19＊2/＊3型35例，CYP2C19＊3/＊3型17例；基礎疾?。焊哐獕?3例，糖尿病31例，高脂血癥18例；冠狀動脈病變：左主干6例，左前降支38例，左回旋支9例，右冠狀動脈18例。對照組，男41例，女30例；年齡46～79(61.84±10.37)歲；不穩(wěn)定型心絞痛26例，心肌梗死45例；CYP2C19基因突變型：CYP2C19＊2/＊2型16例，CYP2C19＊2/＊3型37例，CYP2C19＊3/＊3型18例；基礎疾病：高血壓40例，糖尿病29例，高脂血癥21例；冠狀動脈病變：左主干5例，左前降支36例，左回旋支10例，右冠狀動脈20例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。納入標準：①符合ACS相關診斷標準[8]；②首次行PCI治療；③CYP2C19基因突變型為CYP2C19＊2/＊2型、CYP2C19＊2/＊3型或CYP2C19＊3/＊3型；④年齡18～80歲；⑤病人及家屬知曉本研究并簽署知情同意書。排除標準：①伴嚴重肝、腎功能不全；②入組前1個月內曾服用氯吡格雷或替格瑞洛；③入組前6個月內有活動性出血或伴出血傾向；④伴竇性心動過緩或Ⅱ度房室傳導阻滯；⑤伴近期手術或外傷史；⑥置入器械或對本研究藥物過敏。

1.2 方法 兩組病人入院后完善相關檢查并常規(guī)給予PCI治療，觀察組抗血小板方案為術前應用阿司匹林(四川泰華堂制藥有限公司生產，國藥準字H51022383，規(guī)格：每片300 mg)300 mg嚼服以及替格瑞洛(上海匯倫江蘇藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H20193252，規(guī)格：每片90 mg)180 mg口服，術后口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產，注冊證號H20130340，規(guī)格：每片100 mg)，每次100 mg，每日1次；替格瑞洛，每次90 mg，每日2次，持續(xù)服藥1年。對照組抗血小板方案為術前應用阿司匹林300 mg嚼服及氯吡格雷(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H20193160，規(guī)格：每片75 mg)300 mg口服，術后持續(xù)口服阿司匹林腸溶片100 mg/d和氯吡格雷150 mg/d，持續(xù)服藥1年。

1.3 觀察指標 治療期間采用電話或門診等方式進行隨訪，每3個月隨訪1次，檢測血常規(guī)、尿常規(guī)和凝血功能，同時觀察抗血小板效果、心功能變化及MACE發(fā)生情況。

1.3.1 心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級 采用CT血管造影分別于PCI前后評估血管梗阻情況，并按Gibson等所述方法進行血流分級[9]，計算TIMI心肌灌注分級(TMPG)3級血流比例。

1.3.2 血小板聚集率 分別于PCI前及PCI后1 d、7 d和30 d時采集兩組病人外周靜脈血5 mL，離心后采用北京賽科希德科技公司SC-2000血小板聚集測試儀檢測血小板聚集率。

1.3.3 心功能 采用飛利浦IE33超聲診斷儀檢測兩組PCI前、PCI后1年時左室射血分數(LVEF)、左室收縮末期內徑(LVESD)和左室舒張末期內徑(LVEDD)。

1.3.4 凝血功能 采集兩組病人PCI前及PCI后1年時肘靜脈血3 mL，采用愛爾蘭Tcoag公司Destiny Max400全自動凝血分析儀及配套試劑盒檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、D-二聚體(D-D)以及纖維蛋白原(FIB)水平，正常值參考范圍：PT為9～13 s，APTT為26～37 s，D-D<1.5 mg/L，FIB為2.0～4.6 g/L；并觀察兩組PCI后1年出血發(fā)生情況。

1.3.5 MACE 觀察兩組PCI后支架內血栓形成、心肌再梗死及缺血誘導的靶血管血運重建(TVR)等不良心血管事件發(fā)生情況。

2 結 果

2.1 兩組PCI后TIMI血流分級比較 觀察組與對照組PCI后TIMI血流分級、TMPG 3級血流比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組PCI后TIMI血流分級比較 單位：例(%)

2.2 兩組PCI前后血小板聚集率比較 兩組PCI后1 d、7 d和30 d時血小板聚集率均較PCI前明顯降低(P<0.05)，對照組PCI后7 d和30 d時血小板聚集率均較PCI后1 d時明顯降低(P<0.05)，觀察組PCI后1 d時血小板聚集率明顯低于對照組(P<0.05)，兩組PCI后7 d、30 d時血小板聚集率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組PCI前后血小板聚集率比較(±s) 單位：%

2.3 兩組PCI前后心功能比較 PCI后1年，兩組LVESD、LVEDD均較PCI前明顯降低(P<0.05)，LVEF均較PCI前明顯升高(P<0.05)，且觀察組LVESD和LVEDD低于對照組，LVEF高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組PCI前后心功能比較(±s)

2.4 兩組PCI前后凝血功能比較 PCI后1年，兩組APTT、PT均較PCI前明顯降低(P<0.05)，D-D、FIB與PCI前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，觀察組APTT、PT均較對照組延長(P<0.05)。詳見表4。隨訪結果顯示，觀察組PCI后發(fā)生牙齦出血3例，鼻出血1例；對照組發(fā)生牙齦出血4例，鼻出血2例；兩組出血發(fā)生率分別為5.63%和8.45%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 兩組PCI前后凝血功能比較(±s)

2.5 兩組PCI后1年內MACE發(fā)生情況比較 觀察組與對照組PCI后1年MACE發(fā)生率分別為8.45%、21.13%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組PCI后1年內MACE發(fā)生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

近年來，隨著我國人口老齡化的發(fā)展，心血管疾病發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢，成為現階段影響群眾身心健康的主要公共衛(wèi)生問題。調查顯示，全國心血管病病人數量達2.9億例，且每年約有350萬人因心血管疾病死亡，在病因性死亡中約占40%[10]。ACS是心血管疾病的主要類型，因高發(fā)病率和高致死率而受到廣泛關注，臨床藥物治療、介入治療及外科手術等常用治療方案均已較為成熟，但抗血小板治療仍占關鍵地位，目前替格瑞洛等多種新型抗血小板藥物開始用于ACS治療，但其療效和安全性仍需進一步觀察和證實[11]。

血小板在ACS發(fā)病和進展過程中占重要地位，各種因素導致血管內皮細胞損傷后可引起二磷酸腺苷(ADP)等多種物質釋放并激活P2Y1和P2Y12蛋白耦合的受體，從而形成正反饋循環(huán)誘導血小板聚集和黏附[12]。傳統(tǒng)抗血小板藥物氯吡格雷為硫代吡啶抑制劑，通過與P2Y12受體特異性結合而發(fā)揮作用，研究表明阿司匹林和氯吡格雷雙聯治療可有效抑制PCI病人血小板聚集[13]。氯吡格雷代謝過程較為復雜，需經過兩步連續(xù)的細胞色素P450系統(tǒng)依賴性氧化后才可由前體藥物轉化為活性產物，其中，CYP2C19為代謝通路上的關鍵酶，而基因多態(tài)性導致不同病人CYP2C19有效性存在明顯差異[14]。目前已經發(fā)現CYP2C19基因位于10q24，共包括9個外顯子，含有CYP2C19＊1～CYP2C19＊25共25個類型，其中CYP2C19＊1為編碼正常酶的基因，我國居民最常見的突變類型為＊2型和＊3型，突變率超過50%，目前認為野生型純合子CYP2C19＊1/＊1為藥物快代謝型，CYP2C19＊2/＊2、CYP2C19＊2/＊3和CYP2C19＊3/＊3均為慢代謝型，不同基因類型不僅會對氯吡格雷代謝效率造成影響，還可能引起血小板高反應性并增加心血管疾病發(fā)生風險[15-16]。替格瑞洛是新型抗血小板藥物典型代表，可通過P2Y12途徑對血小板聚集發(fā)揮顯著抑制效果，且可有效避免CYP2C19基因多態(tài)性的影響。張明亮等[17]研究認為，PCI前應用替格瑞洛可有效抑制血小板聚集并降低30 d內MACE發(fā)生率，且病人出血風險較低。本研究結果顯示，替格瑞洛和雙倍劑量氯吡格雷治療CYP2C19突變型ACS行PCI病人對TIMI血流分級無明顯影響，觀察組和對照組TMPG 3級血流比例分別為80.28%和74.65%，表明兩種治療方案都有利于ACS病人PCI后血管再通，對促進缺血心肌灌注恢復和改善預后具有積極作用，與劉杰等[18]研究結果基本一致。本研究結果顯示，兩組PCI后1 d、7 d和30 d血小板聚集率均較PCI前明顯降低，但觀察組PCI后7 d、30 d血小板聚集率與PCI后1 d相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，對照組PCI后7 d、30 d血小板聚集率均較PCI后1 d明顯降低(P<0.05)，且觀察組PCI后1 d血小板聚集率明顯低于對照組(P<0.05)，表明替格瑞洛可在用藥后24 h內抗血小板聚集作用達到高峰，與氯吡格雷相比起效速度更快且抑制血小板聚集的作用更強。

ACS病人心功能可出現不同程度下降，且隨著冠狀動脈病變支數和阻塞嚴重程度增加而加重，心功能不全又可能導致ACS病人PCI后康復情況較差，因此，監(jiān)測心功能變化對評估ACS病情和預后具有重要參考價值[19-20]。本研究結果顯示，PCI后1年兩組LVESD、LVEDD均較PCI前明顯降低，LVEF均較PCI前明顯升高，表明兩組治療后心功能均明顯改善，其中，觀察組LVESD、LVEDD明顯低于對照組，LVEF明顯高于對照組，表明替格瑞洛較氯吡格雷更有利于促進病人心功能恢復，其機制除了抑制血小板聚集和血栓形成外，還可能與改善低氧環(huán)境、減輕炎癥反應和氧化應激等因素有關，與徐風燕等[21]報道結果相近。李敏等[22]研究認為根據CYP2C19基因檢測結果指導氯吡格雷和替格瑞洛個體化用藥有利于減少不良事件發(fā)生。本研究中對照組與觀察組PCI后1年內MACE發(fā)生率分別為8.45%、21.13%，其中，觀察組無支架內血栓和心源性猝死發(fā)生，表明替格瑞洛用于ACS病人PCI后抗血小板治療可減少MACE發(fā)生。保護病人凝血功能穩(wěn)定和減少出血癥狀發(fā)生是PCI后抗血小板聚集治療需要考慮的重要內容，既往研究表明，替格瑞洛與P2Y12受體結合具有可逆性，可避免損壞血小板結構和功能，從而降低消化道或顱內出血發(fā)生風險[23]。本研究中兩組病人PCI后1年APTT和PT均較PCI前縮短，但仍在正常值范圍內，且兩組D-D和FIB均未發(fā)生明顯變化，表明替格瑞洛和氯吡格雷治療CYP2C19基因突變型PCI病人均可維持凝血功能正常，降低出血發(fā)生風險，其中，觀察組APTT和PT均明顯高于對照組，證實替格瑞洛對病人凝血功能影響更小，隨訪結果顯示，觀察組PCI后發(fā)生牙齦出血3例，鼻出血1例，對照組發(fā)生牙齦出血4例，鼻出血2例，兩組出血發(fā)生率分別為5.63%和8.45%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且均未發(fā)生嚴重出血事件，提示替格瑞洛用于臨床治療安全性較好。

綜上所述，替格瑞洛治療CYP2C19基因突變型ACS行PCI病人較氯吡格雷可有效降低血小板聚集率，改善病人心功能，減少MACE發(fā)生，同時有利于維持凝血功能穩(wěn)定和減小出血發(fā)生風險。