胎兒纖維連接蛋白聯合宮頸長度預測雙胎妊娠早產的價值

李云端，劉偉武，徐秀英，曾偉蘭，陀秀蓮，李征梅

玉林市婦幼保健院產科，廣西玉林537000

早產指妊娠滿28周但不足37周時分娩，是導致圍產兒死亡的重要因素。多胎妊娠作為高危妊娠的一種類型，其早產發生率明顯高于單胎妊娠。美國2013年單胎妊娠早產發生率為9.7%，而雙胎妊娠早產發生率高達56.6%［1-2］。北京協和醫院1990—2014年圍產兒隊列研究發現，單胎及雙胎妊娠早產發生率分別為6.1%、55.0%［3］。研究顯示，早產是導致雙胎妊娠新生兒患病與死亡的主要原因，積極預防早產至關重要［4］。目前，臨床常采用胎兒纖維連接蛋白（fFN）、超聲測量宮頸長度（CL）預測早產發生風險，但對于雙胎妊娠早產預測價值的研究不多［5］。本研究分析了fFN聯合超聲測量CL預測雙胎妊娠早產的臨床價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經玉林市婦幼保健院倫理委員會審核批準，選取2019年5 月—2021年5 月我院雙胎妊娠孕婦。納入標準：①雙胎妊娠；②自然受孕或胚胎移植術后；③孕22～34周；④年齡21～35歲；⑤自主行為能力良好，無溝通交流障礙；⑥產婦及家屬知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：①醫源性早產及計劃性終止妊娠；②患有遺傳性疾病、傳染性疾病；③存在嚴重臟器功能不全；④合并血液系統疾病；⑤伴有可能影響本研究指標檢測的疾病，如肺部感染、類風濕關節炎等。共收集雙胎妊娠孕婦200例，年齡21～35 歲，初產婦57 例、經產婦143 例，孕周22～34 周。隨訪至妊娠結束，根據是否發生早產分為早產組（孕周28～37周分娩）95例和足月組（孕周≥37周分娩）105例。早產組年齡（28.51 ± 2.73）歲，初產婦26例、經產婦69例，孕周（29.15 ± 1.42）周，產次（1.63 ± 0.68）次，BMI（23.15 ± 1.42）kg/m2，文化水平初中及小學19 例、高中及中專35 例、大專及以上41 例，妊娠期并發糖尿病19例、高血壓23例、貧血5例、前置胎盤3例、羊水過多35例、羊水過少14例、有早產史15例。足月組年齡（27.86 ± 3.05）歲，初產婦31 例、經產婦74 例，孕周（28.92 ± 1.35）周，產次（1.49 ± 0.74）次，BMI（22.89 ± 1.38）kg/m2，文化水平初中及小學24 例、高中及中專42 例、大專及以上39 例，妊娠期并發糖尿病10例、高血壓15例、貧血7例、前置胎盤6例、羊水過多21例、羊水過少18例、有早產史10 例。兩組妊娠期糖尿病、羊水過多比例差異有統計學意義，其余資料差異無統計學意義。

1.2 陰道分泌物fFN 檢測方法 兩組均于妊娠22～32 周檢測fFN。取膀胱截石位，用窺陰器打開陰道暴露宮頸；將1 個無菌棉拭子置于陰道后穹窿處采集陰道分泌物，浸入樣本緩沖液瓶，攪拌10～15 s；取其中陰道分泌物緩沖液，采用膠體金法檢測fFN，試劑盒購自無錫博慧斯生物醫藥科技有限公司。用試紙條的白色的一端（箭頭標記）浸入樣本緩沖液瓶中，約30 s后取出，于10 min內觀察結果。診斷標準：C 線、T 線均出現紅色反應帶，即fFN 濃度≥50 ng/mL，判定為陽性；僅C 線出現紅色反應帶，即fFN濃度<50 ng/mL，判定為陰性。

1.3 CL 超聲測量方法 兩組均于妊娠22～32 周超聲測量CL，指導孕婦將膀胱排空，取膀胱截石位；用無菌避孕套包裹陰道插頭插入陰道，選取標準矢狀面，將圖像放大到全屏的75% 以上；測量宮頸內口至外口的直線距離，連續測量3次后取其最短值。診斷標準：CL≤25 mm，或宮頸內口漏斗形成伴有宮頸縮短，提示早產風險大。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。計數資料以例數描述，組間比較行χ2檢驗。Logistic 回歸分析陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm 與雙胎妊娠發生早產的關聯性，受試者工作特征（ROC）曲線分析二者單獨與聯合預測雙胎妊娠發生早產的價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組陰道分泌物fFN、CL比較 早產組陰道分泌物fFN 陽性85 例（89.47%）、CL≤25 mm 者72 例（75.79%），足月組陰道分泌物fFN 陽性14 例（13.33%）、CL≤25 mm 者72 例（10.48%），早產組陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm 者比例高于足月組（P均<0.05）。

2.2 陰道分泌物fFN、CL與雙胎妊娠發生早產的關聯性 以雙胎妊娠孕婦是否發生早產為因變量（是=1，否=0），將兩組有統計學意義指標作為自變量，納入Logistic 回歸分析模型。結果顯示，將妊娠期糖尿病、羊水過多等因素控制后，fFN 陽性、CL≤25 mm 仍為雙胎妊娠發生早產的獨立危險因素（P均<0.05）。見表1。

表1 fFN陽性、CL值與雙胎妊娠發生早產關聯性的Logistic回歸分析結果

2.3 fFN、CL 預測雙胎妊娠發生早產的價值 ROC分析顯示，陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm 預測早產的曲線下面積（AUC）分別為0.834、0.822，二者聯合預測的AUC為0.881。見表2。

表2 fFN、CL預測雙胎妊娠發生早產的價值

3 討論

近年來，隨著我國生育政策的逐漸開放及輔助生殖技術的提高，多胎妊娠率明顯升高，其中最常見的是雙胎妊娠。由于多胎妊娠可明顯增大子宮體積，致使宮腔壓力增高，易引發胎膜早破，導致早產率較高［6-7］。本研究選取的200例雙胎妊娠孕婦，早產發生率為47.5%，略低于國內相關研究報道的52.0%［8］，但仍處于較高水平，其防治仍非常有必要。

目前，臨床普遍通過超聲測量CL值評估早產發生風險。正常女性的CL 為25～30 mm，發生妊娠后CL 隨孕周增加逐漸升高，一般在20～25 周達最大長度，32 周后開始回縮。若CL 偏低，則說明孕婦可能存在宮頸機能不全的情況，提示其發生早產的風險較大［9］。不同學者對CL 預測早產風險增大的臨界值存在一定爭議，主要有CL≤25 mm 或宮頸內口漏斗形成伴有宮頸縮短［10］。

陰道分泌物中fFN 濃度檢測是預測早產的另一種常用方法［11］。fFN 是子宮絨毛的膜細胞外基質成分，主要由滋養層的細胞生成，存在于蛻膜與絨毛膜之間。在妊娠20 周前，fFN 可通過蛻膜與胎膜間的間隙釋放至陰道內；但在妊娠21 周后，蛻膜與絨毛膜發生融合，阻止了fFN 的釋放。因此，正常孕婦妊娠22～35 周時陰道分泌物中fFN 濃度非常低甚至無法檢測到［12］。然而，早產前蛻膜與絨毛膜界面細胞發生機械性破壞及蛋白分解外基質，可導致fFN釋放至陰道分泌物中；或相關炎癥反應促進蛋白水解酶水平增加，破壞了絨毛膜細胞外基質，也可能促使fFN釋放至陰道分泌物內［13］。

本研究以是否發生早產為切入點，通過對比分析發現，發生早產雙胎妊娠孕婦陰道分泌物中fFN陽性率、CL≤25 mm 比率均高于未發生早產孕婦。由此可見，雙胎妊娠孕婦陰道分泌物fFN 濃度、CL變化與早產發生有關。由此推測，陰道分泌物fFN陽性、CL 縮短可能具有預測雙胎妊娠早產的價值。本研究進一步還發現，妊娠期糖尿病、羊水過多均可能增加多胎妊娠早產發生率，而經多因素分析將妊娠期糖尿病等因素控制后，發現陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm 仍為雙胎妊娠發生早產的獨立危險因素，進一步證實陰道分泌物fFN 濃度增加、CL 縮短可增加雙胎妊娠早產發生風險。本研究ROC 曲線分析結果顯示，陰道分泌物fFN 陽性、CL≤25 mm預測多胎妊娠早產的AUC 均在0.8 以上，具有良好的預測效能。此外，相關研究指出，提高早產發生風險預測準確度，可更好地指導臨床開展早產防治工作，有助于延長孕周，降低早產發生率，改善妊娠結局［14］。本研究結果顯示，陰道分泌物fFN 聯合超聲CL 測量預測雙胎妊娠孕婦發生早產的AUC 高達0.881，最佳預測敏感度、特異度分別為89.47%、86.68%，可為臨床評估雙胎妊娠早產發生風險提供更準確數據參考，從而指導臨床制定防治方案。但本研究為單中心研究，存在樣本量較少的不足，一定程度上限制了研究結果的泛化，仍需通過多中心、大樣本研究進一步驗證。