新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征與心肌損傷標志物的變化

章晉輝，徐留勝，郭雨萌，張建國，陶志敏

1. 江蘇大學附屬醫院重癥醫學科（江蘇鎮江 212013）

2. 江蘇大學醫學院（江蘇鎮江 212013）

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情的不斷蔓延，給全球公共衛生防控和臨床診療系統帶來了巨大的挑戰[1]。截至2020年12月11日，全球確診陽性病例已達70 826 100例，死亡人數超過1 590 796人[2]。新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）對人體的損害并不僅限于肺部，有研究發現SARS-CoV-2還可通過血液傳播到達多個器官或組織，感染腸道、心臟，甚至可能感染大腦，損害腎臟、肝臟等臟器[3-4]。有研究證實 COVID-19 患者心肌組織存在SARS-CoV-2，并出現明顯的心肌細胞損傷[5]。汪璐蕓等對236例 COVID-19 危重癥患者死亡原因的研究發現，因單純呼吸衰竭死亡的患者僅占11.44%，高達78.81%的危重癥患者死于呼吸衰竭合并心肌損傷或心肌損傷引起的循環衰竭[6]。然而，心肌損傷對 COVID-19 患者的病情發展和預后的影響目前尚無定論。本研究收集了武漢市江夏區第一人民醫院135例COVID-19住院患者的基本資料，觀察心肌損傷標志物水平的變化對患者病情發展趨勢的預判作用，以期對臨床診治提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年2月1日至2020年3月15日武漢市江夏區第一人民醫院收治的COVID-19住院患者。納入標準為：①具有發熱和（或）呼吸系統癥狀；②口腔咽拭子或鼻腔咽拭子實時熒光核酸檢測為SARS-CoV-2陽性；③胸部CT影像學有典型改變。排除標準：①嚴重心肌基礎疾病，按照NYHA分級標準，在Ⅲ級及其以上的患者；②免疫系統缺陷患者；③先天性心臟病者。

1.2 研究方法

回顧性收集COVID-19住院患者病歷資料，包括年齡、性別、基礎疾病等基本信息，入院24小時內的血細胞、肝腎功能及心肌標志物等指標，以及出院時患者的預后情況（生存或死亡）。采用自動血液學分析儀（日本SYSMEX 800i）分析血液學指標。所有COVID-19患者均根據《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第五版試行）》[7]標準程序進行診斷、治療。該研究經武漢市江夏區第一人民醫院批準，由于重大傳染病的緊急發生而豁免患者書面知情同意。

1.3 統計學分析

本文采用SPSS 21.0統計軟件分析數據。計量資料若符合正態分布，以均數和標準差表示，若非正態分布，以中位數與四分位數間距表示，使用獨立樣本t檢驗或非參數檢驗（Mann-Whitney U檢驗）進行比較。分類變量采用例數和百分比描述，使用χ2檢驗進行比較，并在數據有限時采用Fisher 精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 COVID-19患者的一般情況

共納入135例COVID-19住院患者，年齡中位數為56.0（42.0～68.0）歲，男性67例（49.6%），女性68例（50.4%）。46例（34.1%）患者在感染SARS-CoV-2前至少有1種基礎疾病史，包括高血壓28例（20.7%）、糖尿病16例（11.9%）、心血管疾病4例（3.0%）等。135例COVID-19患者中，ICU組30例，非ICU組105例。ICU組患者在年齡（64.0 vs. 54.0）、基礎疾病占比（56.7%vs. 27.6%）方面顯著高于非ICU組，但兩組在性別方面的差異無統計學意義，詳見表1。

表1 135例COVID-19 患者的一般情況Table 1. Basic characteristics of 135 COVID-19 patients

2.2 COVID-19患者的臨床癥狀

COVID-19患者臨床癥狀發生率由高至低依次為咳嗽（135，100.0%）、發熱（128，94.8%）、疲勞（82，60.7%）、胸痛（46，34.1%）、腹瀉（32，23.7%）、嘔吐（24，17.8%）和呼吸困難（10，7.4%）。上述癥狀ICU組患者發生率普遍略高于非ICU組，但僅在呼吸困難癥狀上兩組差異達到統計學意義（表2）。

表2 135例COVID-19 患者的臨床癥狀（n，%）Table 2.Clinical symptoms of 135 COVID-19 patients（n，%）

2.3 COVID-19患者實驗室檢查結果

血細胞相關指標中，ICU組患者白細胞計數、中性粒細胞百分比顯著高于非ICU組，但血小板計數、淋巴細胞百分比則低于非ICU組，除血小板計數外，ICU組中其他三項血液學相關指標異常人數比例均顯著高于非ICU組。肝腎功能相關指標中，ICU組患者在谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、尿素氮水平，及該三項指標異常人數占比方面均顯著高于非ICU組，但兩組在肌酐方面差異不顯著。心肌標志物方面，除磷酸肌酸激酶外，ICU組患者在肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白、乳酸脫氫酶水平及異常人數占比方面均顯著高于非ICU組，差異達到統計學意義（表3、表4）。

表3 135例COVID-19患者實驗室檢查結果（M，IQR）Table 3. Laboratory results of 135 COVID-19 patients（M，IQR）

表4 135例COVID-19患者實驗室檢查指標異常情況（n，%）Table 4. Abnormal laboratory results of 135 COVID-19 patients on admission（n，%）

2.4 ICU患者預后影響因素分析

30例ICU患者中18例死亡、12例存活。ICU患者均有一種或多種心肌損傷標志物的異常升高，且在肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白標志物水平與異常人數占比方面，死亡病例顯著高于存活患者，而在年齡、性別、基礎疾病比例、血細胞和肝腎功能相關指標方面，兩組間差異無統計學意義（表5、表6）。

表5 ICU組中死亡與存活患者相關特征與實驗室檢查結果Table 5.Characteristics and laboratory results of deceased and surviving patients in the ICU group

表6 ICU組中死亡與存活患者實驗室檢查指標異常情況（n，%）Table 6.Abnormal laboratory results of deceased and surviving patients in the ICU group（n，%）

3 討論

目前研究已知 SARS-CoV-2的宿主受體為血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）[8]。Wang等研究指出，男性、老年人群更易感染SARS-CoV-2[9]，本研究結果亦顯示與非ICU組患者相比，ICU組年齡普遍較大，反映高齡可能是導致患者進展為重癥的危險因素之一。有研究認為，隨著年齡增長，ACE2活性發生變化，致使ACE2與病毒結合后對機體的損傷程度明顯超過其對主要器官的保護功能[10]。林靜等對326例高齡COVID-19患者的研究發現，中重型和（或）危重型所占比例超過50%，病死率接近7%，遠高于其他年齡段患者所占比例[11]。因此需要高度關注高齡COVID-19患者，盡早給予及時有效的治療。

既往研究顯示COVID-19患者常合并包括高血壓、冠心病等在內的心血管疾病，并與疾病嚴重程度和院內死亡風險呈正相關，提示SARSCoV-2 更易感染患有心血管疾病的患者，并加重對心血管系統的損害[12]。本研究結果亦證實，合并有高血壓、糖尿病等基礎疾病的患者更易進展為重癥，可能原因是慢性病的進展，以及相關藥物的長期使用會對患者的ACE2活性產生一定的影響。

目前發現ACE2廣泛分布于心臟、腎臟、睪丸、脂肪組織、腦組織、血管平滑肌細胞、胃腸道等[13-14]。SARS-CoV-2可通過直接感染呼吸和消化系統，進入血液，然后沿著血流侵入流經的組織器官[15]。與SARS-CoV、MERS-CoV和其他冠狀病毒類似，SARS-CoV-2對人體的損害并不僅限于肺部[16]。SARS-CoV-2感染可引發過度的免疫反應，即細胞因子風暴，導致多器官衰竭甚至死亡[17]。有觀點認為，SARSCoV-2感染可激活人體免疫細胞，造成免疫細胞的過度聚集，促炎癥細胞因子大量釋放，進而導致肝損傷[18]。武漢地區報道的COVID-19 患者中近半數有不同程度的肝功能不全[19]。有研究報道，63%的COVID-19患者出現蛋白尿，19%和27%分別出現血肌酐和尿素氮水平的升高，部分患者出現腎臟CT異常[20]。本研究發現，與非ICU組比較，ICU組患者谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、尿素氮等指標水平顯著升高，表明COVID-19患者免疫系統受到病毒的攻擊，導致肝、腎等主要器官受損。

COVID-19危重癥患者往往合并多器官功能損傷，心臟是最常受累的器官之一，可伴有心肌標志物水平明顯升高[21]。有研究報道，心肌損傷在無心血管基礎疾病的COVID-19 患者中也較為常見，心肌標志物的升高可能是 COVID-19患者病情惡化加重的危險因素，可作為不良預后的預測指標[22]。存在心肌損傷的患者也常伴有炎癥指標的顯著升高，因此SARS-CoV-2引起的炎癥反應導致細胞因子升高，可能是患者心肌損傷的直接原因[23]。本研究也發現，在COVID-19患者中，有相當一部分存在心肌損傷，且這一損傷與疾病的嚴重程度有關。進一步比較發現，ICU組中死亡患者的肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白水平顯著高于存活患者，推測可將心肌損傷標志物作為COVID-19危重癥患者死亡的預測指標。SARS-CoV-2一旦感染人體，可能通過兩種途徑造成患者心肌不同程度的損傷：第一，SARSCoV-2通過血液流動直接入侵心臟，這一過程由ACE2介導，它在心肌細胞中表現為高度和特異性的表達；第二，SARS-CoV-2可引發嚴重細胞因子風暴，導致多器官損害，并間接損害心肌細胞。此過程中，COVID-19患者的輔助性T細胞1和輔助性T細胞2均被激活，而且有研究發現，ICU患者的炎癥細胞因子水平高于非ICU患者，如白細胞介素-2、白細胞介素-7和腫瘤壞死因子-α[12,24]。同時，對COVID-19患者的心臟樣本化驗發現，在其外周血液中發現了Th17和細胞毒性T細胞的過度活化，間接導致心臟損傷[25]。SARS-CoV-2感染造成細胞因子的產生，使免疫系統出現調節異常，促進心肌細胞凋亡，造成心肌損傷，最終導致患者心臟衰竭[21]。目前，仍需更多的研究證據來闡明SARS-CoV-2對人體器官損傷的基本機制。

綜上所述，伴有基礎疾病的高齡COVID-19患者更易進展為危重癥，心肌損傷標志物水平的異常改變，能夠反映出COVID-19患者的疾病嚴重程度，并對患者的預后具有一定的預判作用。本研究存在一定局限性。首先，本文為回顧性研究，難以避免選擇性偏倚；其次，本研究樣本量較少，且為單中心研究，結論外推性受限。