血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4與急性肺炎患兒病情變化的關系及其在臨床預后中的價值*

胡 蓉，肖洪洲，隆福娟，張倫靜，劉玉姣

重慶大學附屬三峽醫院兒童呼吸科，重慶 404000

小兒肺炎是兒科最常見的疾病之一，主要由細菌、病毒、支原體等病原體感染引起，表現為咳嗽、發熱、呼吸困難等癥狀。肺炎患兒病情進展速度較快，并發癥較多，如能及時判斷患兒病情的嚴重程度，可有助于患兒臨床診療及預后改善[1]。血紅素氧合酶-1(HO-1)具有催化血紅素降解的作用，參與機體的各種炎性反應[2]。血管生成素-2(Ang-2)是由血管內皮細胞、平滑肌細胞和腫瘤細胞合成的一種炎性因子[3]。李昌盛等[4]報道，血清Ang-2水平變化與膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征患者的預后不良密切相關。多配體蛋白聚糖-4(Syndecan-4)是一種跨膜的多配體蛋白聚糖，可結合多種細胞外因子，調控不同生理病理過程，如炎性反應等[5]。目前，關于血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4與急性肺炎患兒關系的研究較少，因此，本研究旨在探討急性肺炎患兒血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4表達水平，分析其與患兒病情嚴重程度及預后的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年1月在本院接受治療的急性肺炎患兒129例為觀察組，其中男72例，女57例；年齡2～14歲，平均(6.51±1.49)歲；平均體質量(32.10±3.67)kg；病原學檢查分別為肺炎鏈球菌和肺炎支原體感染。根據中華醫學會兒科學分會呼吸學組《兒童社區獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》制定的病情嚴重程度分級標準[6]將其分為重癥肺炎組(n=50)、輕癥肺炎組(n=79)。同時，選取在本院健康體檢兒童80例為對照組，其中男40例，女40例；年齡3～14歲，平均(6.22±1.50)歲；平均體質量(31.49±4.23)kg。兩組受試者的年齡、性別等一般資料相比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：(1)均符合中華醫學會兒科學分會呼吸學組制定的兒童肺炎診斷標準[6]；(2)年齡≤14歲；(3)所有患兒家屬均簽署知情同意書。排除標準：(1)合并嚴重心肝腎等功能不全者；(2)合并自身免疫性疾病和血液系統疾病者；(3)合并惡性腫瘤者；(4)合并肺結核、支氣管哮喘等肺部疾病者；(5)長期使用免疫抑制劑或糖皮質激素者。本研究已通過本院醫學倫理委員的批準。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患兒均給予吸氧、止咳化痰、降溫等常規治療。肺炎鏈球菌肺炎患兒給予美洛西林(華北制藥股份有限公司)聯合阿奇霉素(東北制藥集團沈陽第一制藥公司)治療，用法：美洛西林每日用藥量為100 mL/kg，靜脈滴注，每日1次，維持治療10 d；阿奇霉素每日10 mg/kg，靜脈滴注，每日1次，連續用藥3 d后，休息4 d，再用藥3 d。支原體肺炎感染患兒給予阿奇霉素治療，用法：阿奇霉素每日10 mg/kg，靜脈滴注，每日1次，持續用藥5 d后停藥，停藥4 d后改用口服阿奇霉素片10 mg/kg，3次/d，連續口服5 d。

1.2.2血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4檢測 所有患兒均在入院后24 h內及治療2周后空腹狀態下抽取外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱保存待測。采用酶聯免疫吸附法檢測血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平。血清HO-1試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，血清Ang-2試劑盒購自美國R&D公司，血清syndecan-4試劑盒購自美國Abcam公司，嚴格遵循試劑盒操作指南進行檢測。

1.2.3急性生理和慢性健康狀況(APACHEⅡ)評分和序貫性器官功能衰竭評估(SOFA)評分 所有患兒均在入院時采用APACHEⅡ評分、SOFA評分評估肺炎患兒病情。APACHEⅡ評分包括急性生理學評分、慢性健康狀況評分及年齡評分，得分為3項評分之和，總分71分，評分越高，病情越重。SOFA評分包括呼吸系統、凝血系統、循環系統、神經系統、腎臟、肝臟狀態進行記錄并評估，每項得分0～4分，分數越高，病情越重。

1.3隨訪 出院后采用電話追蹤或門診預約等方式對患兒進行為期2個月的隨訪，每周隨訪1次，并根據患兒出院時及隨訪期間的預后情況將其分為預后良好組(n=105)和預后不良組(n=24)，預后不良的判定標準為患兒住院期間死亡或因后遺癥患兒家屬要求放棄治療者。

2 結 果

2.1觀察組與對照組3項血清指標比較 觀察組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平與對照組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4比較

2.2肺炎鏈球菌組與肺炎支原體組3項血清指標比較 肺炎鏈球菌組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平與肺炎支原體組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同病原體類型血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4比較

2.3重癥肺炎組與輕癥肺炎組不同臨床指標比較 重癥肺炎組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4、APACHEⅡ評分和SOFA評分與輕癥肺炎組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4、APACHEⅡ評分和SOFA評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 重癥肺炎組與輕癥肺炎組不同臨床指標比較

2.4急性肺炎患兒治療前、后3項血清指標比較 急性肺炎患兒治療后血清HO-1、Ang-2水平低于治療前，血清Syndecan-4水平高于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 急性肺炎患兒治療前、后血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4比較

2.5預后良好組與預后不良組3項血清指標比較 預后不良組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平與預后良好組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 預后良好組與預后不良組血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4比較

2.6相關性分析 Spearman相關性分析結果顯示：血清HO-1、Ang-2與APACHEⅡ評分呈正相關關系(r=0.436、0.420，均P<0.05)，與SOFA評分呈正相關關系(r=0.501、0.438，均P<0.05)；血清Syndecan-4與APACHEⅡ評分、SOFA評分呈負相關關系(r=-0.475、-0.411，均P<0.05)。

2.7血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4對急性肺炎患兒預后的評估價值 ROC曲線結果示，血清HO-1預測急性肺炎患兒預后的曲線下面積(AUC)為0.879(95%CI：0.799～0.958，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為0.816和0.810；血清Ang-2預測急性肺炎患兒預后的AUC為0.822(95%CI：0.726～0.917，P=0.000)，靈敏度和特異度分別為0.714和0.762；血清Syndecan-4預測急性肺炎患兒預后的AUC為0.861(95%CI：0.776～0.945，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為0.796和0.704；3項聯合檢測預測急性肺炎患兒預后的AUC為0.931(95%CI：0.874～0.987，P<0.001)，靈敏度和特異度分別為0.837和0.905，見圖1。

圖1 血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4對急性肺炎患兒預后的ROC曲線

3 討 論

肺炎是一種最常見的呼吸道感染性疾病，具有反復發作等特點，肺炎鏈球菌、肺炎支原體是導致兒童肺炎的常見病原體，肺炎鏈球菌可引起鼻竇炎、腦膜炎、膿毒癥等侵襲性疾病，而肺炎支原體不僅會造成肺部實質性病變，還可引起肺外并發癥，常累及多個系統、器官，如心肌損害等，嚴重威脅著患兒的生命安全[7-8]。有研究表明，肺炎在14歲及以下人群中的發病率為16.9%，其病死率為23.0%～27.0%[9]。APACHEⅡ評分、SOFA評分等是目前評估肺炎患者病情嚴重程度及預后的常用指標，其分數越高提示病情越重、預后越差。但APACHEⅡ評分和SOFA評分程序較為復雜、指標多，也容易受到患者主客觀因素影響[10]。因此，尋找可評估急性肺炎患兒疾病程度、預后的血清學指標對改善患者預后有重要意義。

機體促炎和抑炎反應的失衡是肺炎發生的重要因素，炎性細胞因子也在炎癥發生發展過程中發揮著重要作用。HO-1是一種相對分子質量為32×103的熱休克蛋白，可將血紅素轉化為一氧化碳、鐵和膽紅素，其在氧化應激、缺血再灌注、低氧及細胞因子等誘導下表達明顯增多。HO-1在炎癥發生發展和氧化應激組織損傷中發揮重要作用，通過抗氧化、抗凋亡等多種途徑發揮抗炎作用[11]。研究表明，血清HO-1升高幅度與肺炎患者感染程度呈正相關關系，可用于監測患者的病情變化，進而減少并發癥的發生，提高急性肺炎的治愈率[12]。KOTA等[13]報道，間質性肺炎急性發作患者的血清HO-1水平明顯升高，HO-1是預測間質性肺炎患者急性發作或病死率的重要標志物。本次研究發現，觀察組血清HO-1水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，與既往研究相似。Ang-2屬于血管生成素，是由496個氨基酸組成，屬于前炎性細胞因子，與細胞損傷程度有關[14]。陳婷等[3]研究發現，重癥社區獲得性肺炎死亡患者血清Ang-2水平明顯高于存活組，血清Ang-2是影響重癥社區獲得性肺炎患者死亡的重要危險因素。Syndecan-4屬于跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族，由核心蛋白和硫酸乙酰肝素GAG側鏈組成，可在多種細胞中表達包括肺泡巨噬細胞、內皮細胞等。有研究發現，Syndecan-4缺乏的小鼠表現為更易被細菌侵襲、更嚴重的肺部炎癥和更高的病死率[15]。李莉紅等[16]報道，急性加重期特發性間質性肺炎患者血清syndecan-4水平明顯降低，血清syndecan-4降低是影響患者短期預后的重要危險因素。

本次研究結果顯示，預后不良組血清HO-1、Ang-2水平明顯高于預后良好組，預后不良組血清Syndecan-4水平低于預后良好組，差異有統計學意義，提示血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4水平與急性肺炎患兒的預后不良有關。BIRGITT等[17]報道，肺炎死亡組患者的血清Ang-2水平明顯高于存活組，血清Ang-2升高與患者病死率增加有關。張濤等[15]研究發現，重癥社區獲得性肺炎死亡患者血清syndecan-4水平低于存活患者，血清syndecan-4是社區獲得性肺炎患者隨訪30 d內死亡的獨立預測因子。Spearman相關性分析示：血清HO-1、Ang-2與APACHEⅡ評分、SOFA評分呈正相關關系，血清Syndecan-4與APACHEⅡ評分、SOFA評分呈負相關關系，提示HO-1、Ang-2、Syndecan-4參與肺炎發生、發展，與患兒病情嚴重程度及預后密切相關，與LUO等[18]報道相似。本研究ROC曲線顯示，血清HO-1、Ang-2、Syndecan-4和3項聯合檢測預測急性肺炎患兒不良預后的AUC分別為0.879、0.822、0.861和0.931，說明3項聯合檢測對急性肺炎患者的不良預后有較高預測價值。

綜上所述，急性肺炎患兒血清HO-1、Ang-2水平升高和Syndecan-4水平降低，其水平變化與急性肺炎患兒病情嚴重程度及預后有關，3項聯合檢測可用于評估急性肺炎患兒預后。