神經外科術后耐甲氧西林金黃色葡萄球菌導致腦膜炎的風險因素研究*

劉志偉，王冬至，卜 穎，張國軍,2,3,鄭光輝,2,3△

1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院檢驗科,北京 100070;2.國家藥監局體外診斷試劑質量控制重點實驗室，北京100070；3北京市免疫試劑臨床工程技術研究中心，北京100070

神經外科術后腦膜炎是一項嚴重影響著神經外科治療成功率的一類疾病，它與患者的手術成功率、住院時間與生存率密切相關[1]。導致神經外科術后腦膜炎的病原體中革蘭陽性菌占比高于革蘭陰性菌[2-3]，而金黃色葡萄球菌作為致病性最強的革蘭陽性菌之一，具有較強的侵襲力、毒力與耐藥性[4]，因此金黃色葡萄球菌引起的術后腦膜炎通常會導致非常嚴重的后果。

大多數引起腦膜炎的金黃色葡萄球菌主要是甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)。最近的報道表明耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)腦膜炎的發生率正在增加[5-6]，并與高病死率密切相關。然而，MRSA腦膜炎的相關報道較少，且納入研究的患者數量較少[7-8]。之前對MRSA腦膜炎的報道證實了MRSA與醫院感染和高病死率之間的聯系[9]。但對于神經外科術后金黃色葡萄球菌感染的流行病學特征與MRSA導致感染的風險因素還有待進一步探討。

本研究選擇在2012-2020年首都醫科大學附屬北京天壇醫院(下稱本院)神經外科術后感染金黃色葡萄球菌的患者作為研究對象，探索金黃色葡萄球菌腦膜炎的流行病學與MRSA感染的風險因素，以便更好地對此類病原體導致的腦膜炎進行預防。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性納入2012-2018年本院神經外科患者的感染數據，納入標準：成人神經外科患者(>18歲)，術后至少存活7 d，至少1種腦脊液(CSF)培養為金黃色葡萄球菌。排除標準為：僅存在腰大池引流或腦室外引流患者，未在醫院完成抗菌治療的患者且臨床病歷不完整。根據疾病控制中心的診斷標準進行診斷，MSSA術后腦膜炎的標準如下[10-11]：(1)從神經外科患者的腦脊液中培養MSSA。(2)存在一項或多項臨床癥狀或體征，包括發燒(>38 ℃)，頭痛，腦膜體征(僵硬的頸部，顱神經體征或易怒)，并經過抗感染治療；(3)一個或多個實驗室標志物檢查：①腦脊液蛋白水平升高，腦脊液白細胞計數升高，和/或腦脊液葡萄糖減少;②腦脊液革蘭染色出現陽性球菌;③患者血培養為金黃色葡萄球菌。

1.2方法 本研究通過分析神經外科、傳染病科和微生物科的臨床數據庫，分析患者的每日病程記錄，納入了18項術后腦膜炎患者的特點從臨床數據庫中提取風險評估因素,包括入住重癥監護(ICU)患者(%)、惡性腫瘤、二次手術、高血壓、呼吸機的使用、開顱手術、腦脊液漏、腦室外引流、腦外傷、培養后到治愈時間、切口類型(Ⅰ型)、手術部位(頭部)、手術時長、糖尿病、體溫(℃)、腰大池引流、患者預后、住院時長。

1.3統計學處理 采用SPSS22.0統計學軟件進行分析。所有變量的差異均采用單變量分析。其中，分類變量是通過χ2檢驗評估，定量資料采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。采用二元Logistic算法評價MRSA和MSSA術后腦膜炎患者的差異進行風險評估。單因素分析中P<0.1的變量采用二元Logistic回歸算法分析MRSA術后腦膜炎的獨立感染風險因素，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1術后金黃色葡萄球菌腦膜炎患者流行病學 2012-2020年，初步納入術后金黃色葡萄球菌腦膜炎患者149例，根據標準排除44例后最終共納入金黃色葡萄球菌腦膜炎患者105例。腦脊液實驗室檢查中，腦脊液中性粒細胞比例在MRSA腦膜炎和MSS腦膜炎患者間比較，差異有統計學意義(P<0.05)；血液參數中，血白細胞絕對值、血中性粒細胞相對值與血淋巴細胞群相對值3項參數在MRSSA腦膜炎和MSSA腦膜炎患者間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 金黃色葡萄球菌術后腦膜炎患者的實驗室檢查

2.2金黃色葡萄球菌耐藥性 金黃色葡萄球菌腦膜炎患者的藥敏試驗顯示，MRSA的比例為40.0%(42/105)，其對于大環內酯類抗菌藥物紅霉素的耐藥率為64.4%，氨基糖苷類抗菌藥物慶大霉素的耐藥率為28.2%，喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星的耐藥率為31.5%，萬古霉素、利奈唑胺與替考拉寧的敏感率為100.0%，其他藥敏試驗結果見表2。

表2 金黃色葡萄球菌的藥敏試驗(%)

2.3MSSA腦膜炎風險評估的單因素分析 本研究納入的感染風險因素與臨床結局見表3，在MRSA與MSSA兩組患者中，3項參數差異有統計學意義(P<0.05)，分別為入住ICU(P=0.010)，二次手術(P=0.002)與呼吸機的使用(P=0.038)。兩組患者的結局差異有統計學意義(P=0.009)。

表3 MRSA導致術后腦膜炎的單因素分析[n(%)]

2.4金黃色葡萄球菌腦膜炎風險評估的多因素分析 以單因素分析獲得的3項參數為基準，建立多因素Logistic回歸分析模型，見表4。患者進行二次手術(OR=5.177，95%CI:2.452～10.934，P<0.001)與入住ICU(OR=3.083,95%CI:1.026～9.264，P=0.045)是感染MRSA腦膜炎的獨立風險因素。H-L值為0.402。

表4 MRSA導致術后腦膜炎的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

金黃色葡萄球菌是目前臨床上分離率最高的一類病原體，在導致神經系統感染的革蘭陽性菌中居第一位，其侵襲力強，毒性大，且MRSA的所占比例的增加，使得該細菌導致的腦膜炎的治療極為棘手，術后患者進行金黃色葡萄球菌感染風險評估的臨床意義重大[12-13]。本研究提取了本院2012-2020年神經外科數據，其用于流行病學分析與風險因素評估，具有非常重要的臨床意義。

金黃色葡萄球菌在臨床上的危害較大，主要原因是其產生了嚴重的耐藥性，MRSA自上世紀60年代出現后，一直是困擾臨床治療的耐藥菌之一[14]，對于其治療，臨床上只能選擇萬古霉素與利奈唑胺[15]，本研究顯示，MRSA的比例為40.0%，其對于氨基糖苷、喹諾酮及大環內酯等均具有一定的耐藥性，但所有金黃色葡萄球菌對萬古霉素全敏感，證明截止到目前，本院還未出現萬古霉素耐藥金黃色葡萄球菌(VRSA)，但有報道顯示，VRSA出現的風險依然存在[16-17]。腦膜炎和腦室炎的治療指南最近已經發表，美國感染性疾病學會[18]和歐洲臨床微生物學和感染性疾病學會[19]推薦抗葡萄球菌青霉素如苯唑西林，而對于MRSA感染推薦萬古霉素作為一線治療藥物。美國MRSA感染指南也建議使用萬古霉素治療腦膜炎。與目前的指南一致，目前大多數患者也是使用萬古霉素治療MRSA腦膜炎。另外，據報道達托霉素[20]與第五代頭孢菌素頭孢洛林[21]對MRSA感染有一定的治療效果，可在治療中選用。

雖然MSSA腦膜炎的臨床特征與其他細菌性腦膜炎相似，但MRSA和MSSA感染在臨床表現上存在一些差異。有文獻報道，MRSA感染時頭痛和腦膜征象的頻率較低，但MRSA導致的腦膜炎嚴重性要高于MSSA[22]。本研究顯示，MRSA腦膜炎患者腦脊液中性粒細胞比例、血白細胞絕對值、血中性粒細胞相對值與血淋巴細胞群相對值4項參數均高于MSSA腦膜炎。

目前已有多項研究評價了神經外科術后腦膜炎的風險因素，但它們大多集中在神經外科腦膜炎的發生率和總風險因素。有研究報道，腰大池引流、腦室外引流和糖尿病是神經手術后腦膜炎的風險因素[22]。另有研究表明，腦積水、KOOS Ⅳ級、長時間手術(>3 h)、術中出血量>400 mL是前庭神經鞘瘤術后感染的獨立風險因素。另有一項4 578例病例對照研究顯示，腦脊液漏、男性%、診斷、手術類型、手術時間是神經外科術后感染的獨立風險因素[11]。很少有研究關注臨床特征和危險因素，特別是某一特定病原體導致的術后感染。

本研究對多項可能的感染風險因素進行評估，對其進行了單因素與多因素Logistic分析，表明二次手術與入住ICU是MRSA術后感染的獨立風險因素。對于二次手術患者，手術操作一般比較復雜，預后差，患者自身免疫力差，可能導致患者耐藥菌如MRSA的感染。ICU患者由于自身免疫力較低，而環境中耐藥菌占比較高，容易感染MRSA。另外，ICU患者在術前和經驗治療中常用高階抗菌藥物，也可能誘導金黃色葡萄球菌耐藥性的產生。臨床上應對這兩類患者做特定的護理，減少術后MRSA腦膜炎的發生。臨床結局顯示，金黃色葡萄球菌腦膜炎患者的病死率較高，可達18.1%，然而，MRSA感染與腦膜感染預后的相關性尚不清楚。有研究發現MRSA腦膜炎患者的病死率(38.0%～56.0%)高于MSSA腦膜炎患者的病死率(13.0%～25.0%)，但差異無統計學意義[7-8]。本文還發現MRSA腦膜炎患者的病死率顯著高于MSSA腦膜炎患者。在其他系統的感染中，如菌血癥或心內膜炎，MRSA與更高的病死率相關[23]，但所有研究的證據并不一致。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究是一項回顧性研究，對于一些信息的缺失無法彌補，只能舍棄，且不能排除一定程度的主觀解釋或殘留混雜。其次，本研究為一項單中心研究，通用性較差，在隨后的工作中，本研究計劃開展多中心研究，更好地進行MRSA感染患者的風險評估。

綜上所述，金黃色葡萄球菌腦膜炎是一項相對少見但嚴重的疾病，大多數病例以醫院感染的形式出現在神經外科患者中，由于MRSA的高感染率與MRSA腦膜炎的高病死率，使得對MRSA感染的預防意義重大，具有二次手術與入住ICU特征的神經外科手術患者更易感染MRSA，臨床應加以重視。