低劑量巴氯芬輔助干預(yù)對(duì)三叉神經(jīng)痛患者血清BDNF水平的影響*

李 鵬,司友鋒,李 霞

山東省肥城礦業(yè)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,山東肥城 271600

三叉神經(jīng)痛(TN)是一種單側(cè)面部疼痛綜合征，以陣發(fā)性、短暫性電擊樣、刀割樣、燒灼樣等疼痛發(fā)作為主要特征，起病急，發(fā)作時(shí)患者甚至?xí)杏X疼痛難忍[1-2]，并且痛覺強(qiáng)度與刺激強(qiáng)度無(wú)關(guān)，還存在潛伏期、不應(yīng)期等，嚴(yán)重影響患者日常生活。除了神經(jīng)血管沖突和癥狀表現(xiàn)以外，目前沒有其他明確的病變機(jī)制，因此抑制興奮性神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)是TN治療的主要手段之一。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，而GABAB受體激活可觸發(fā)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的分泌，進(jìn)而促進(jìn)發(fā)育中大鼠海馬區(qū)GABAergic突觸的功能成熟[3]。但是BDNF在TN發(fā)病機(jī)制中的作用尚不清楚，是否可作為評(píng)估臨床療效的重要指標(biāo)是本課題的研究目的之一。此外，作為GABAB受體激動(dòng)劑，巴氯芬在輔助治療周圍性神經(jīng)痛方面表現(xiàn)出良好的臨床效果。既往有隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)巴氯芬在減少陣發(fā)性疼痛的發(fā)作次數(shù)方面優(yōu)于安慰劑，并且聯(lián)合卡馬西平、腺苷鈷胺等藥物治療TN均獲得了更好的臨床療效[4-5]。但奧卡西平聯(lián)合低劑量巴氯芬輔助治療TN的臨床研究并不充分，故本研究旨在評(píng)價(jià)低劑量巴氯芬輔助一線藥物奧卡西平用于TN患者治療的效果以及對(duì)患者血清BDNF水平的影響，從而為臨床治療方案以及病情評(píng)估提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年7月至2019年6月在本院就診的52例TN患者，其中男18例，女34例，年齡48～74歲。在入院時(shí)接受了關(guān)于疼痛部位、持續(xù)時(shí)間、性質(zhì)和嚴(yán)重程度的適當(dāng)評(píng)估，并且按照疼痛視覺模擬(VAS)評(píng)分法對(duì)疼痛程度打分。治療歷史記錄顯示了所有藥物的使用情況，包括劑量、持續(xù)時(shí)間和不良反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2013年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)(IHS)制定的第3版《國(guó)際頭痛疾病分類》中原發(fā)性TN診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)VAS評(píng)分≥4分(4～10分)；(3)未接受過(guò)手術(shù)治療或距上次用藥治療時(shí)間>2周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過(guò)對(duì)大腦進(jìn)行核磁共振檢查，明確其他繼發(fā)性疾病，如多發(fā)性硬化癥、神經(jīng)瘤、脊索瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤以及其他血管疾病，如動(dòng)脈畸形和動(dòng)脈瘤；(2)合并顱內(nèi)感染、全身系統(tǒng)性疾病、不穩(wěn)定心肺功能紊亂、凝血功能障礙、嚴(yán)重肝腎功能障礙者；(3)4周內(nèi)服用過(guò)鎮(zhèn)痛藥物、接受外科手術(shù)治療或有濫用藥物史者；(4)智力障礙無(wú)法完成問卷調(diào)查者或者不遵守隨訪規(guī)定者。所有參與者均簽署知情同意書，本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2分組及治療方法 將電腦生成的隨機(jī)數(shù)字保存在不透明的信封里，每個(gè)信封由執(zhí)行干預(yù)的調(diào)查員在保密前提下打開，將患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組26例。對(duì)照組患者口服奧卡西平(Novartis Pharma Schweiz AG，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140098，規(guī)格：0.3 g)，300 mg/次，2次/d，治療1周后將劑量改為450 mg/次，2次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服低劑量巴氯芬(福安藥業(yè)集團(tuán)寧波天衡制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980103，規(guī)格：10 mg)輔助治療，5 mg/d，3次/d。兩組患者均接受4周治療。

1.3檢測(cè)指標(biāo) (1)收集所有患者基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、VAS評(píng)分、病程等；(2)VAS評(píng)分：兩組患者于治療前和治療后，在白紙上畫一條10 cm長(zhǎng)的直線，起點(diǎn)為無(wú)痛，即VAS評(píng)分為0分，終點(diǎn)為最劇烈疼痛即VAS評(píng)分為10分。患者根據(jù)自己感受到的疼痛程度在直線上標(biāo)記，從起點(diǎn)到標(biāo)記處的長(zhǎng)度即為疼痛的量，分?jǐn)?shù)越高疼痛程度越高。(3)血清BDNF水平檢測(cè)：兩組患者于治療前和治療后，采集3 mL 外周靜脈血。置于采血管中，在室溫下靜置1 h，然后在3 000 r/min 4 ℃離心8 min。每個(gè)樣本收集約1 mL血清，在-80 ℃條件下保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(杭州聯(lián)科生物技術(shù)有限公司)檢測(cè)各組患者治療前后血清BDNF水平。(4)血清疼痛介質(zhì)檢測(cè)：采用ELISA法檢測(cè)血清P物質(zhì)(SP)及β-內(nèi)啡肽(β-EP)、5-羥色胺(5-HT)水平。人SP、β-EP和5-HT ELISA檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.4臨床療效和不良反應(yīng) 兩組患者均接受4周的治療。根據(jù)疼痛緩解率[計(jì)算方式=(治療前VAS評(píng)分-治療后VAS評(píng)分)/治療前VAS評(píng)分×100%]和臨床癥狀評(píng)估臨床療效：疼痛緩解率>75%，完全不影響正常活動(dòng)為顯效；疼痛緩解率50%～75%為有效；疼痛緩解率<50%，日常生活和工作仍受到嚴(yán)重影響為無(wú)效。將顯效和有效視為有效緩解。記錄患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，如頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)等，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般臨床資料比較 比較兩組患者的性別組成、年齡、VAS評(píng)分、病程、TN類型(典型和非典型)、疼痛部位分布比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2兩組患者治療前后血清BDNF水平及疼痛介質(zhì)水平比較 治療前兩組患者的血清BDNF、SP、β-EP、5-HT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清BDNF、SP、β-EP水平降低，同時(shí)血清5-HT水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；并且研究組患者血清BDNF、SP、β-EP水平低于對(duì)照組，但兩組患者的血清5-HT水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清BDNF、SP、β-EP、5-HT水平比較

2.3兩組患者臨床療效比較 比較兩組患者臨床療效，研究組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；此外，兩組患者有效緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究期間，對(duì)照組和研究組均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)頭暈，研究組有1例患者出現(xiàn)疲乏/嗜睡，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者臨床療效分析[n(%)]

2.5TN患者治療前血清BDNF水平與疼痛介質(zhì)和VAS評(píng)分關(guān)系 經(jīng)Pearson法和Spearman法分析，治療前患者血清BDNF水平與血清SP(r=0.509，P<0.001)、β-EP(r=0.548，P<0.001)水平和VAS評(píng)分(r=0.664，P<0.001)呈正相關(guān)，與血清5-HT水平則呈負(fù)相關(guān)(r=-0.541，P<0.001)。見圖1。

圖1 TN患者治療前血清BDNF水平與疼痛介質(zhì)水平VAS評(píng)分的關(guān)系

2.6治療前后血清BDNF水平變化與臨床療效的關(guān)系 經(jīng)Spearman法分析，研究組患者治療前后血清BDNF水平Δ差值(治療前-治療后)與疼痛緩解率呈正相關(guān)(r=0.516，P<0.05)；而對(duì)照組患者治療前后血清BDNF水平Δ差值(治療前-治療后)與疼痛緩解率則無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.201，P=0.326)。見圖2。

圖2 兩組患者治療前后血清BDNF水平Δ差值與疼痛緩解率的相關(guān)性

3 討 論

TN在我國(guó)的發(fā)病率較高，由于對(duì)于TN的發(fā)病機(jī)制尚未闡述清楚，缺乏統(tǒng)一的治療方法和藥物[6]。多數(shù)患者會(huì)采取保守治療，但是25%～30%的患者會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生抗性，或者因藥物劑量過(guò)大且用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而產(chǎn)生不易耐受的不良反應(yīng)(以惡心、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)等不良中樞系統(tǒng)反應(yīng)為主[7])。巴氯芬屬于非抗癲癇類藥物，其不經(jīng)肝臟代謝，且無(wú)誘導(dǎo)、抑制作用，更適合用于治療中老年患者，眾多研究表明，抗癲癇類藥物聯(lián)合巴氯芬治療TN有良好的療效，且能減少不良反應(yīng)發(fā)生[8]。

巴氯芬屬于GABAB受體激動(dòng)劑，可抑制單突觸和多突觸反射，降低興奮性突觸電位和脊髓背根節(jié)之間反射電位，鈣離子內(nèi)流減少、復(fù)極化過(guò)程增快，通過(guò)抑制P物質(zhì)、谷氨酸等興奮性氨基酸的釋放及促進(jìn)抑制疼痛信息傳遞的遞質(zhì)釋放，達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用。可用于多種疾病的輔助鎮(zhèn)痛治療，例如嚴(yán)重痛風(fēng)等[9]。趙敏等[10]研究證實(shí)，巴氯芬可用于緩解TN患者的疼痛程度，且不良反應(yīng)比單用卡馬西平要少。此外，在低劑量巴氯芬作為輔助治療時(shí)，可降低卡馬西平的使用劑量以維持兩種藥物的協(xié)同作用[11]。本研究給予對(duì)照組患者奧卡西平300 mg/次，2次/d，治療1周后將劑量改為450 mg/次，2次/d，研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合口服低劑量巴氯芬輔助治療，5 mg/d，3次/d，劑量維持不變。本文通過(guò)秩和檢驗(yàn)比較兩組患者的臨床療效，研究組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明低劑量巴氯芬輔助奧卡西平可增加TN患者的臨床療效。另外，兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。

神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生的重要機(jī)制之一是神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如GABA分泌量減少。GABA有3種受體，即GABAA、GABAB和GABAC。GABAB受體是由GABAB1和GABAB2兩個(gè)亞基組成的異二聚體。這些受體位于脊髓背角突觸前和突觸后，被激活后可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。GABA信號(hào)系統(tǒng)早已被指南建議作為促進(jìn)神經(jīng)性疼痛恢復(fù)的治療靶標(biāo)之一[12]。GABAB受體存在于脊髓白質(zhì)的神經(jīng)元間室，并在脊髓背角的Ⅰ～Ⅳ層呈高表達(dá)。在這些位點(diǎn)，GABAB受體與谷氨酸脫羧酶(GAD)和初級(jí)傳入纖維共定位。既往在許多急性疼痛試驗(yàn)中證實(shí)，缺乏功能性GABAB受體的小鼠表現(xiàn)出明顯的痛覺過(guò)敏，說(shuō)明GABAB受體在傷害性感受中發(fā)揮著重要作用。此外，一些臨床試驗(yàn)也表明，GABAB受體激動(dòng)劑(如巴氯芬)有助于治療皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變和偏頭痛等[13-14]。本文同樣證實(shí)低劑量巴氯芬輔助奧卡西平有助于改善TN患者的臨床疼痛癥狀，并且增加血清BDNF水平。一些大鼠和人類的研究已經(jīng)證明了GABA-神經(jīng)傳導(dǎo)和BDNF釋放之間的相互作用。一方面，BDNF可以通過(guò)激活突觸后原肌球蛋白受體激酶B型受體來(lái)抑制或增強(qiáng)GABA受體活性；另一方面，氨酸-GABA系統(tǒng)之間平衡的改變也會(huì)影響B(tài)DNF的分泌[15]。在本研究發(fā)現(xiàn)TN患者治療前血清BDNF水平與疼痛介質(zhì)水平有關(guān)，說(shuō)明這兩種因子在一定程度上可以反映TN患者病情的嚴(yán)重程度。此外，經(jīng)治療后，研究組患者血清BDNF水平增加較對(duì)照組更明顯，而且研究組患者治療后較治療前血清BDNF水平降低值(Δ差值)與疼痛緩解率呈正相關(guān)，說(shuō)明BDNF可用作評(píng)估巴氯芬輔助治療效果的參考指標(biāo)；對(duì)于對(duì)照組患者，疼痛緩解率與血清BDNF水平Δ差值(治療前-治療后)則無(wú)明顯相關(guān)性。因此本文推測(cè)低劑量巴氯芬可能是通過(guò)激活GABAB受體活性，進(jìn)而抑制BDNF的分泌，而BDNF表達(dá)減少則反過(guò)來(lái)增強(qiáng)了氯化鉀共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白KCC2對(duì)GABA能神經(jīng)元的抑制作用，從而降低了傷害性信息的傳導(dǎo)。

綜上所述，低劑量巴氯芬可輔助一線藥物奧卡西平用于原發(fā)性TN的治療，并降低血清BDNF水平以及疼痛介質(zhì)的分泌，治療效果顯著，可作為臨床優(yōu)先選擇的治療方案。同時(shí)，檢測(cè)血清BDNF水平可以反應(yīng)低劑量巴氯芬的臨床療效，對(duì)于患者治療反應(yīng)的評(píng)估有一定的參考價(jià)值。