腦電生物反饋結合可樂定透皮貼片治療抽動障礙患兒的療效和對Th淋巴細胞及其亞群的影響

牛文忠,陳振輝,李霞△,韓立

1南陽市中心醫院兒科(河南南陽 473000)；2南陽理工學院張仲景國醫學院(河南南陽 473000)

抽動障礙是一種復雜的、慢性神經精神障礙，多見于兒童和青少年，以單一或多部位肌肉抽動為主要特征，且其肌肉抽動具有快速性、不自主性、突發性、重復性、非節律性以及刻板性等特點，同時約有一半以上抽動障礙患兒可伴有一種或多種心理和行為障礙，可增加患兒病情復雜性和嚴重程度，損害患兒自尊、社會互動、學習工作等多方面的功能，不利于其疾病的治療與管理，需要及時到醫院就診[1-3]。目前臨床上對于抽動障礙患兒的治療原則是藥物治療與心理行為治療并重，同時強調對患兒的個體化治療。其中在藥物治療方面，主要有多巴胺受體阻滯劑以及α受體激動劑等藥物，鹽酸硫必利和氟哌啶醇是常用多巴胺受體阻滯劑，雖然療效值得肯定，但是不良反應較多且嚴重，降低了患兒用藥依從性和耐受性，影響了臨床治療效果，在臨床應用中存在一定限制[4]。可樂定和胍法辛是常用α受體激動劑，前者可通過興奮中樞腎上腺素系統α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放或刺激γ-氨基丁酸的釋放來改善患兒的抽動癥狀[5]。部分學者認為[6-7]，可將可樂定作為注意缺陷多動障礙患兒的首選藥物。尤其是可樂定透皮貼片，更具有使用方便、無血藥濃度峰谷現象、可提高患兒治療依從性、減少藥物不良反應等優點，不過對于療效欠佳或療效不顯著抽動障礙患兒，仍需聯合其他治療方法[8]。在心理行為治療方面，可通過心理開導以及習慣性逆轉訓練、暴露與反應預防、放松訓練、回歸訓練等多種行為療法，減輕具有較好社會適應能力、病情較輕患兒的抽動，不過此種治療方法受條件限制明顯，不具有普適性[9]。近年來隨著醫療技術的發展，對于藥物難治性抽動障礙患兒的治療方式也發生了巨大變革，如重復經顱磁刺激、腦電生物反饋、經顱微電流刺激、深部腦刺激等神經調控療法[10]。研究表明[11]，對抽動障礙患兒實施腦電生物反饋治療，可以有效減輕患兒的抽動癥狀，糾正患兒病情發展，且具有無創、無不良反應、不易反復、療效穩定等優點，是治療兒童抽動障礙的一種新方法。不過國內也有部分學者報道指出[12-13]，腦電生物反饋治療對于病情較重、病程較長以及伴有其他問題的抽動障礙患兒可能療效不甚滿意。鑒于此，我院將腦電生物反饋與可樂定透皮貼片聯合治療法應用在了抽動障礙患兒的治療中，現將其應用情況總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用分層抽樣法從2017年3月至2019年3月收治的抽動障礙患兒中抽選94例作為研究對象，采用隨機數字表法將其中47例納入對照組，剩余47例納入研究組。對照組：男34例，女13例；年齡6～17歲，平均(8.87±1.21)歲；病程為5個月至4年，平均(1.89±0.46)年。研究組:男33例，女14例；年齡6～16歲，平均(8.76±1.13)歲；病程為6個月至4年，平均(1.94±0.51)年。兩組患兒的基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，可進行分組對比研究。

納入標準：(1)均符合抽動障礙診斷標準[14]；(2)臨床資料完整；(3)年齡>5歲且<18歲；(4)患兒及其家屬均知曉、同意并愿意配合本次研究；(5)經醫院倫理委員會批準。

排除標準：(1)合并智力障礙者；(2)近期使用過相關藥物或相關治療者；(3)對本研究所用治療方法不耐受、過敏或禁忌者；(4)合并風濕性舞蹈癥、手足抽動癥、肌陣攣、癔癥、藥源性和其他錐體外系病變者；(5)不能有效配合本研究者。

1.2 治療方法 對照組實施可樂定透皮貼片治療，即在患兒背部肩胛骨下、上胸部、耳后乳突或上臂外側等皮膚完好處，貼上外用可樂定透皮貼片(批準文號：國藥準字H20083997；規格：1.25 cm2×1 mg×1貼；生產廠家：國藥集團山西瑞福萊藥業有限公司)，用藥劑量最低為1.0 mg/片，1片/周，最大劑量不超過2.0 mg/片×3片，具體需根據患兒體重決定實際用藥劑量，即當患兒體重超過20 kg，但不高于40 kg時，用藥劑量為1.0 mg/(片·周)，當患兒體重超過40 kg，但不高于60 kg時，用藥劑量為1.5 mg/(片·周)，當患兒體重超過60 kg時，用藥劑量為2.0 mg/(片·周)，并注意每次更換新貼片時應重新選擇貼敷部位。研究組在對照組治療基礎上再實施腦電生物反饋治療，即采用多媒體大腦生物反饋治療儀(型號：BBB-1A；生產廠家：廣州市潤杰醫療器械有限公司)對患兒實施治療，治療時為患兒連接一個腦電電極和兩個耳極，并分4個步驟對患兒進行治療，第1個步驟為指導語放松訓練，即讓患兒跟隨儀器中的指導語進行呼吸和肌肉放松訓練；第2個步驟為情景放松訓練，即讓患兒通過看圖像和聽音樂放松自身情緒；第3個步驟為感覺運動節律音樂放松訓練，第4個步驟為降低肌電訓練，即以抑制θ波4～8 Hz活動和增加β波12～16 Hz感覺運動節律為訓練目的，引導患兒按照已設計好的操作程序(動畫或音樂)進行相應的操作。在對患兒進行治療的同時，將患兒腦電輸入主機進行處理后，將反饋信號輸入計算機使訓練程序發生改變，以便幫助患兒在訓練過程中不斷滿足計算機預設的獎勵標準，從而改善其神經功能。腦電生物反饋每周共治療3～5次，每次治療20 min。兩組均共治療12周。

1.3 觀察指標 統計并比較兩種治療方式下的臨床療效[治療前后耶魯綜合抽動嚴重程度量表(YGTSS)評分情況、治療總有效率]以及患兒Th淋巴細胞及其亞群的變化情況。YGTSS評分包括運動抽動積分、發聲抽動積分、整體功能損害積分3項，其中運動抽動積分、發聲抽動積分均為0～25分，整體功能損害積分為0～50分，分數越高，表示抽動程度越嚴重[15]。YGTSS減分率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%，療效標準為[16]：YGTSS減分率≥80%，表示痊愈；YGTSS減分率為50%～79%，表示顯效；YGTSS減分率為30%～49%，表示有效；YGTSS減分率低于30%，表示無效。治療總有效率(%)=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。T淋巴細胞亞群的測定方法為：于清晨患兒空腹情況下抽取其靜脈血2 mL作為檢測樣本，用肝素鈉抗凝后則開始進行Th淋巴細胞及其亞群檢測。檢測時采用流式細胞儀專用試管分別加入20 μL的多能渦流法檢驗儀(MultiTEST)熒光單抗和50 μL的抗凝全血，混勻后在室溫下避光放置15 min，之后加入 450 μL的溶血素，混勻后繼續在室溫下避光放置，15 min后則開始上機檢測。檢測后應用 MultiSet軟件分析獲得 T 淋巴細胞亞群 CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+的百分率和 CD4+/CD8+比值，其中CD3+細胞代表總T淋巴細胞，CD3+CD4+細胞代表Th淋巴細胞，CD3+CD8+細胞代表Ts淋巴細胞。Th淋巴細胞亞群檢測方法：取200 μL肝素鈉抗凝全血加入等體積的 RPMI 1640，然后加入20 μL的50 ng/mL的PMA和8 μL的1 μg/mL 的離子霉素以及8μL的BFA，37℃水浴箱中孵育5 h后，收集細胞，加 入 CD3-PerCP 和 CD8-FITC 各 20 μL，混勻，室溫避光孵育 20 min后加入 1 mL 溶血劑 10 min，洗滌，2 000 r/min 離心5 min，棄上清液，加入 500 μL 穿孔素 10 min，洗滌，2 000 r/min 離心 5 min，棄上清液。樣本管加入 5 μL 的IFN-γ-APC 和 20 μL 的 IL-4-PE，上機檢測。以前向角(FSC)和側向角(SSC)散射光散點圖設門區分淋巴細胞，以 CD3 和 CD8散點圖設門區分 Th 細胞(CD3+CD8-)，最終以IFN-γ 和 IL-4 的散點圖表示 Th1 淋巴細胞和 Th2 淋巴細胞。應用 Cell QUEST Pro 軟件分析結果。

2 結果

2.1 兩組治療前后YGTSS評分比較 治療前兩組運動抽動積分、發聲抽動積分、整體功能損害積分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后第4周末、第8周末、第12周末，兩組運動抽動積分、發聲抽動積分、整體功能損害積分均降低，但研究組各項評分均比對照組更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后YGTSS評分比較 分

2.2 兩組治療總有效率比較 研究組治療總有效率為93.62%，高于對照組的82.98%，兩組比較差異有統計學意義(2=5.479，P=0.019)。見表2。

表2 兩組治療總有效率比較 例(%)

2.3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 治療前兩組總T淋巴細胞、Th淋巴細胞、Ts淋巴細胞百分率以及Th/Ts比值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組總T淋巴細胞、Th淋巴細胞百分率以及Th/Ts比值均升高，Ts淋巴細胞百分率均降低，但研究組總T淋巴細胞、Th淋巴細胞百分率以及Th/Ts比值均比對照組更高，Ts淋巴細胞百分率比對照組更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

2.4 兩組治療前后Th淋巴細胞亞群水平比較 治療前兩組Th1淋巴細胞、Th2淋巴細胞百分率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組Th1淋巴細胞百分率均降低，Th2淋巴細胞百分率均升高，但研究組Th1淋巴細胞百分率比對照組更低，Th2淋巴細胞百分率比對照組更高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后Th淋巴細胞亞群水平比較

3 討論

抽動障礙是一種以肌群不隨意收縮運動為主要特征的行為障礙性疾病，目前臨床上對于其病因和發病機制尚不明確，考慮可能與遺傳因素、神經生化異常、腦結構或功能異常、心理因素、免疫因素等多種因素有關，且在患兒疾病發生發展過程中，各因素之間可存在復雜的相互作用和聯系[17-18]。有流行病學調查研究表明[19]，抽動障礙多起病于學齡期，以兒童和青少年較為常見，國內兒童抽動障礙患病率在1%～7%左右，男女患病比例在3∶1～4∶1左右，且近年來受兒童生活環境的改變、學習負擔的加重等因素的影響，國內兒童抽動障礙患病率有逐年上升趨勢。由于抽動障礙嚴重影響患兒的學習、生活和社交活動，不利于患兒正常生長發育，因此及時給予患兒有效的治療干預尤為重要。研究表明[20]，在抽動障礙患兒發病期間，如能及時給予其恰當的治療，絕大部分患兒在成年后病情都可得到完全緩解或明顯改善。進一步證實了及時、有效的治療，對改善抽動障礙患兒臨床癥狀，促進患兒正常生長發育具有重要意義。

目前臨床上對于兒童抽動障礙的治療主要包括藥物治療、心理行為治療、教育干預、神經調控治療以及手術治療等多種方式，其中在藥物治療方面，主要有硫必利、舒必利、阿立哌唑、可樂定等藥物，治療時需要滿足一定的療程，合理選擇用藥劑量，并且注意不可過早換藥或停藥，當使用單一藥物僅能改善患兒部分抽動癥狀時或對于難治性抽動障礙，則需聯合用藥[21]。心理行為治療主要適用于臨床癥狀較輕微的短暫性抽動障礙，強調通過調適患兒心理狀態、消除患兒病恥感、幫助患兒及其家屬正確認識疾病以及各種行為治療等來改善患兒抽動癥狀和社會功能。教育干預是通過家庭、學校及社會力量幫助患兒增進社會適應能力、控制病情進展的方法，常作為藥物治療的輔助療法。神經調控療法主要包括重復經顱磁刺激、經顱微電流刺激以及腦電生物反饋等。有報道指出[22]，對于難治性抽動障礙患兒，可嘗試采用這些神經調控療法。手術治療則主要是指深部腦刺激，其也屬于神經調控療法的一種，不過由于其屬于侵入性治療方法，因此主要被臨床應用于年長兒或成年人抽動障礙的治療。近年來，由于心理行為治療、教育干預具有對整體治療條件要求較高、缺乏普適性等不足，手術治療又具有創傷大、受眾范圍小等不足，因此心理行為治療、教育干預及手術治療在臨床中的應用都較為有限，而藥物治療和神經調控治療則均是目前臨床上應用較為廣泛的抽動障礙治療方法，其中藥物治療中的可樂定透皮貼片又因具有使用方便、療效確切、不良反應少等優點，以及神經調控治療中的腦電生物反饋因具有安全性高、增加了患兒興趣等優點而受到了臨床工作者、患兒及其家屬的青睞[23]。本文就主要研究了腦電生物反饋結合可樂定透皮貼片治療抽動障礙患兒的療效和對Th淋巴細胞及其亞群的影響，結果發現治療后第4周末、第8周末、第12周末，兩組運動抽動積分、發聲抽動積分、整體功能損害積分均降低，但研究組各項評分均比對照組更低，且研究組治療總有效率為93.62%，高于對照組的82.98%，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。提示腦電生物反饋結合可樂定透皮貼片治療兒童抽動障礙的臨床療效顯著，利于患兒抽動癥狀的盡快改善。考慮是因為抽動障礙的發生與中樞某些神經遞質的失衡和受體表達或功能的異常有關，而可樂定透皮貼片的主要成分為可樂定，是一種α受體激動劑，可通過刺激患兒腦干α-腎上腺素受體來抑制去甲腎上腺素的釋放，并可刺激γ-氨基丁酸的釋放，減少交感神經從中樞神經系統的沖動傳出，從而改善患兒的抽動癥狀[24]。同時可樂定透皮貼片屬于外用藥物，貼用一次就可連續7 d向患兒體內恒速釋放藥物，使用方便，且無血藥濃度峰谷現象，藥物效能發揮較為充分，不良反應少，對提高患兒治療依從性，進而提高藥物治療效果具有重要作用。腦電生物反饋則可通過將患兒神經肌肉和自主神經系統的活動狀況以視覺和聽覺信號反饋給患兒，并可通過選擇性強化某一頻段的腦電波來幫助患兒進行腦電活動訓練，從而幫助患兒自主進行異常行為的調控，改善自身抽動癥狀。同時，腦電生物反饋是以多種游戲形式進行的治療，可增加患兒治療興趣，提高患兒治療依從性，進一步提高了對患兒的治療效果。近年來，國內外均有報道指出[25-26]，抽動障礙患兒存在免疫應答的過度活躍以及免疫功能紊亂的情況，并且患兒機體淋巴細胞功能受到影響后，可參與其機體神經免疫過程，進而導致兒童抽動障礙的發生。理想情況下，可通過調節抽動障礙患兒Th 淋巴細胞及其亞群的功能，來達到有效治療兒童抽動障礙的目的。而本研究發現，治療后兩組總T淋巴細胞、Th淋巴細胞百分率以及Th/Ts比值均升高，Ts淋巴細胞百分率均降低，但研究組總T淋巴細胞、Th淋巴細胞百分率以及Th/Ts比值均比對照組更高，Ts淋巴細胞百分率比對照組更低，且治療后兩組Th1淋巴細胞百分率均降低，Th2淋巴細胞百分率均升高，但研究組Th1淋巴細胞百分率比對照組更低，Th2淋巴細胞百分率比對照組更高，差異有統計學意義(P<0.05)。進一步證實了抽動障礙的發生與患兒Th 淋巴細胞及其亞群功能紊亂密切相關，采用腦電生物反饋結合可樂定透皮貼片治療兒童抽動障礙，則可有效改善患兒的Th 淋巴細胞及其亞群功能。

綜上所述，腦電生物反饋結合可樂定透皮貼片治療兒童抽動障礙的療效顯著，且可改善患兒Th 淋巴細胞及其亞群功能，值得臨床借鑒。不過本次研究也存在研究樣本含量小、觀察時間短、未對患兒不良反應和遠期預后情況進行觀察和分析等不足，仍需今后進一步加深研究。