非肥胖人群血漿致動脈硬化指數與非酒精性脂肪性肝病的相關性

劉艷如，溫曉華，高 冕，趙 肖，張彥敏，田京利

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一種常見的慢性肝病，該病可能發展為肝硬化和肝癌[1]。NAFLD是由肝臟內過多脂肪沉積引起的，肥胖是其重要危險因素。肝組織學和無創性纖維化試驗表明，一些體質量指數(BMI)在正常范圍內的非肥胖人群也可能患有非酒精性脂肪性肝炎和晚期纖維化，有10%～20%的非肥胖人群患有NAFLD[2]。血漿致動脈粥樣硬化指數(AIP)是評價血脂水平的定量指標，對糖尿病、動脈粥樣硬化、心臟病等具有很好的預測價值[3-7]。有研究表明，高水平的AIP與肥胖呈正相關性，AIP對肥胖人群NAFLD有較好的鑒別能力[8-10]，但是關于非肥胖人群的相關研究報道尚少見。由于目前普遍認為非肥胖人群NAFLD發病率低，故更應關注非肥胖NAFLD患者。本研究對5241例非肥胖體檢者進行分析，旨在探討非肥胖人群AIP與NAFLD的關系，識別非肥胖人群發生NAFLD的危險因素。結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月1日—12月31日在我院健康醫學科參加體檢者5241例，年齡17～90(47.40±10.79)歲；其中男2889例，年齡17～89(48.55±10.95)歲；女2352例，年齡17～90(45.99±10.42)歲。①納入標準：均符合非肥胖診斷標準，BMI<25 kg/m2[1-2]；體檢資料完整；自愿參加檢查；無明確肝、腎、肺、心功能不全病史及危重疾病；體檢時無急、慢性感染性疾病。②排除標準：有過量飲酒史(男性折合乙醇量≥30 g/d，女性≥20 g/d)；有病毒性肝炎、自身免疫性肝病者；使用降糖或降脂藥物者。

1.2方法 記錄入選體檢者的年齡、性別、身高、體質量，并計算BMI。所有體檢者均于清晨抽取空腹12 h以上靜脈血進行血糖和血脂檢測，使用羅氏P800全自動生化分析儀測定血清空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。AIP計算公式為AIP=log(TG/HDL-C)[3-4]。使用西門子ACUSON-S2000彩色超聲診斷儀，由具備豐富經驗的超聲醫生進行腹部彩色超聲檢查，按NAFLD診斷標準記錄肝臟超聲各項參數，評估脂肪變性程度。根據肝前場回聲增強、遠場回聲衰減，以及肝內管道結構顯示不清楚等特征診斷NAFLD[11]。根據NAFLD診斷標準將所有體檢者分為NAFLD組1058例及非NAFLD組4183例。

1.3觀察指標 ①記錄5241例體檢者人口學特征；②觀察NAFLD的總檢出率；③比較NAFLD組與非NAFLD組的一般資料及相關生化指標；④比較不同AIP水平體檢者NAFLD的發病率；⑤分析非肥胖人群NAFLD發病的危險因素及相關指標的預測價值。

2 結果

2.1NAFLD組和非NAFLD組一般資料及相關生化指標比較 本研究非肥胖人群NAFLD的總檢出率為20.19%(1058/5241)，其中男性NAFLD的檢出率為25.48%(736/2889)，女性為13.69%(322/2352)。NAFLD組的男性比例、年齡、FPG、TC、TG、LDL-C、BMI、AIP均高于非NAFLD組，HDL-C低于非NAFLD組(P<0.01)。見表1。

表1 非NAFLD組與NAFLD組的一般資料及相關生化指標比較

2.2不同AIP水平體檢者NAFLD的發病率 按照AIP水平的四分位數將體檢者分為Q1組(AIP<0.13)1310例、Q2組(AIP為0.13～0.31)1311例、Q3組(AIP為0.31～0.52)1310例和Q4組(AIP≥0.52)1310例，其中Q1組檢出NAFLD 57例(4.35%)、Q2組140例(10.68%)、Q3組279例(21.30%)、Q4組582例(44.43%)。隨著AIP水平的升高，NAFLD發病率逐漸升高，組間比較差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3NAFLD發病的多因素Logistic回歸分析 以是否存在NAFLD為因變量，上述比較差異有統計學意義的指標為自變量進行多因素Logistic回歸分析。對相關自變量進行賦值：性別(男=0，女=1)、年齡(≤30歲=0，31～59歲=1，≥60歲=2)、FPG(<6.10 mmol/L=0，≥6.10 mmol/L=1)、TC(<5.40 mmol/L=0，≥5.40 mmol/L=1)、TG(<1.70 mmol/L=0，≥1.70 mmol/L=1)、HDL-C(<0.78 mmol/L=0，≥0.78 mmol/L=1)、LDL-C(≤3.37 mmol/L=0，>3.37 mmol/L=1)、BMI(<18.5 kg/m2=0，≥18.5 kg/m2=1)、AIP(<0.13=0，0.13～0.31=1， 0.31～0.52=2，≥0.52=3)。分析結果顯示，性別、FPG、TC、TG、HDL-C、BMI、AIP為影響非肥胖人群NAFLD發病的獨立危險因素(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 影響非肥胖人群NAFLD發病的多因素Logistic回歸分析

2.4不同指標預測NAFLD發病的ROC曲線分析 當AIP為0.40時，約登指數最大，預測NAFLD的效果最好，敏感度為71.64%，特異度為70.69%，其曲線下面積(AUC)為0.778。AIP預測非肥胖人群NAFLD發病的AUC大于FPG、TG、HDL-C和BMI單獨預測(P<0.05)。見表3、圖1。

表3 不同指標預測非肥胖人群NAFLD發病的ROC曲線分析

3 討論

NAFLD是全球最常見的慢性肝病，是由于各種原因引起的肝細胞內脂肪過多堆積病變，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相關肝硬化和肝細胞癌[11-12]。隨著人們生活方式的改變，NAFLD的發病率急速上升，已成為嚴重影響人類健康的公共問題。NAFLD的總體發病率差異很大，普通成人NAFLD發病率為6.3%～45.0%，其發生與代謝綜合征、2型糖尿病、動脈粥樣硬化性心血管疾病及結直腸腫瘤等的高發密切相關[11]。多數NAFLD患者有肥胖和胰島素抵抗，肥胖人群的發病率高達80%。但也有研究顯示，BMI<25 kg/m2的非肥胖人群NAFLD的發病率為7%～20%，病死率高于肥胖人群[13]。生活方式和飲食習慣可能在非肥胖人群NAFLD的發生中起主要作用，過量攝入飽和脂肪酸、果糖、蔗糖，減少攝入水果、蔬菜和膳食纖維會促進TG在肝臟的積累，從而增加NAFLD的發病率[1]。本研究發現，非肥胖人群NAFLD的檢出率為20.19%，處于較高水平。

AIP是近年新提出的反映導致動脈粥樣硬化因素的指標。血清TG升高可被肝脂酶水解清除，造成HDL-C和LDL-C含量減少，顆粒變小，密度增加，從而形成小HDL-C和小而致密的LDL-C[14]。小而致密的LDL-C容易穿透血管壁，且易被氧化，會在細胞外基質滯留，引起TC在動脈壁沉積，具有致動脈粥樣硬化的作用[15]。LDL-C顆粒大小可作為判斷血管粥樣硬化及冠心病危險性的最佳指標。LDL-C顆粒直徑每減少0.65 nm，則患冠心病的危險性增加35%[16]。但測量LDL-C顆粒直徑的方法技術復雜，不易開展。有研究發現，AIP與LDL-C的直徑成負相關，可以間接反映LDL-C顆粒的大小[17]。相關研究建議，AIP值在-0.3～0.1為低心血管疾病風險，0.1～0.24為中等風險，>0.24為高心血管疾病風險[7]。AIP為更精確地判定和預測血管粥樣硬化提供了簡單可行的方案。NAFLD也與心血管疾病密切相關，臨床觀察表明，NAFLD能通過局部炎性介質過度表達、內皮損傷和血壓調節因子增加動脈粥樣硬化和心血管疾病的風險[15,18-21]。也有研究表明，NAFLD患者血流介導的血管舒張功能受損，使頸動脈內膜中層厚度增加，造成頸動脈粥樣硬化斑塊的發病率增加，獨立于肥胖和其他危險因素[12]。NAFLD還具有代謝綜合征的許多特征，脂代謝紊亂是NAFLD的重要危險因素，2020年國際NAFLD專家小組的共識將NAFLD更名為代謝相關脂肪性肝病[22-23]。有研究顯示，AIP也是反映脂代謝紊亂的相關指標[24]。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，性別、FPG、TC、TG、HDL-C、BMI、AIP均為影響非肥胖人群NAFLD發病的危險因素。與相關研究結果相似[25]。

本研究結果顯示，NAFLD組的男性比例、年齡、FPG、TC、TG、LDL-C、BMI、AIP均高于非NAFLD組，HDL-C低于非NAFLD組；提示非肥胖人群NAFLD與脂代謝紊亂關系密切。HDL-C具有抵抗動脈粥樣硬化的作用，TG和HDL-C之間的關系反映了風險和保護性脂蛋白之間的平衡，與TG或HDL-C比較，AIP可對NAFLD預測提供更為準確的信息[26]。有研究發現，非肥胖人群AIP水平每增加1個標準差，NAFLD發病率增加52%[2]。本研究發現，隨著AIP水平的升高，NAFLD的發病率逐漸升高，與上述研究結果一致。本研究中，AIP預測非肥胖人群NAFLD發病AUC為0.778，大于TG和HDL-C單獨預測；表明使用AIP預測非肥胖人群NAFLD發病比單獨使用TG和HDL-C更好。本研究中，AIP預測非肥胖人群NAFLD發病的最佳截斷值為0.40；提示AIP>0.40的非肥胖人群應注意早期生活方式干預。本研究尚具有一些不足之處，一是NAFLD的診斷是通過超聲而不是肝活組織病理診斷，目前肝活組織病理檢查仍是診斷NAFLD的金標準；二是AIP預測非肥胖人群NAFLD的最佳截斷值易受地區和民族限制[1]，其最佳截斷值仍需更大規模的前瞻性隨機調查研究。

總之，AIP在非肥胖人群NAFLD預測方面有較好的價值。非肥胖人群NFALD的發病率也處于較高水平，故應倡導健康的生活方式與飲食習慣，控制非肥胖人群NAFLD的發生發展，降低代謝綜合征、動脈粥樣硬化等疾病發生的風險。