基于屬性層次模型的腫瘤科氟比洛芬酯注射液合理性評價

邢孔浪，宋佳偉，柴芳，鄧黎黎，郭仁芬，黃卉（. 三亞市人民醫院藥學部，海南 三亞 57000；. 亳州市人民醫院 臨床藥學中心，安徽 亳州 6800；.三亞市人民醫院血液內科，海南 三亞 57000）

氟比洛芬酯是以脂微球為藥物載體的新一代非選擇性環氧酶抑制劑，具有一定的靶向性，優先分布在炎癥和損傷組織[1]。臨床用于術后鎮痛及癌痛的治療，近年來醫院使用量明顯增高。合理用藥基本原則為安全、有效、經濟、適宜，臨床在減少患者藥品費用的同時要保障用藥的安全性、有效性和適宜性。屬性層次模型（AHM）是在層次分析法的基礎上提出的一種通過相對屬性的求解指標權重的無結構決策方法[2]。AHM無需計算特殊向量，無需進行一致性檢驗，是一種簡便易行、行之有效、具有科學理論支撐的多屬性決策方法[3]，已廣泛應用于其他行業多指標的評價[4-6]。本研究通過制訂氟比洛芬酯注射液藥物利用評價（drug use evaluation，DUE）標準，基于AHM對其在腫瘤科臨床應用的合理性進行分析評價，為臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 氟比洛芬酯DUE標準的建立

由5家三甲醫院的5名高年資臨床藥師與1名腫瘤內科、1名血液內科具有高級職稱的臨床醫師組成合理用藥評價小組。以氟比洛芬酯說明書為框架，參考《癌癥疼痛診療規范（2018年版）》[7]、《安徽省癌癥疼痛診療專家共識（2019年版）》[8]、《中國胸外科圍手術期疼痛管理專家共識（2018版）》[9]等指南與專家共識，經評價小組充分討論并達成共識，制訂氟比洛芬酯DUE標準，包括適應證、用法用量、療程等8項指標，具體見表1。

表1 氟比洛芬酯注射液DUE標準Tab 1 Drug use evaluation criteria of flurbiprofen axetil injection

1.2 基于AHM建立數據庫并確立指標相對權重

分別比較8個指標Ij（j＝1、2、……8）相對重要性并確立每個指標權重，并量化為數值（數值無具體單位，僅表示其相對于另一個指標的相對重要程度，數值越大表示重要性越高，反之則越低）。μij表示第i個指標相對于第j個指標的重要性值；μji表示第j個指標相對于第i個指標的重要性值；μii表示第i個指標自身的比較，按數學規律可知μii＝0，μij＋μji＝1。構造判斷性矩陣，并對判斷性矩陣按公式（1）進行一致性檢驗，再按公式（2）求得指標相對屬性權重向量[14-16]。

令

wc（i）：第i個指標的權重系數；n：評價指標數量；μij：第i個指標相對于第j個指標的重要性值。

1.3 病例抽取

采用美康合理用藥系統（PharmAssist）抽取2020年1－6月腫瘤內科使用過氟比洛芬酯的全部歸檔病例，共收集有效病例159例。納入標準：病理確診為癌癥患者、使用過氟比洛芬酯、病例信息完整（可查詢住院期間電子醫囑單、入院診斷、出院診斷、醫技報告、費用信息、病程記錄和護理記錄等內容）。排除標準：住院時間＜3 d、自動出院或轉院、死亡病例（與研究藥物無關）。

1.4 處方點評及計算病歷得分

根據建立的DUE標準對氟比洛芬酯進行合理性評價，無法準確判斷合理性的病例，通過與住院醫師溝通，征詢臨床實際情況，再經處方評價小組人員討論、共同作出判斷。經評價小組討論，完全符合評價標準的病例賦100分，根據確定的相對權重系數分別賦予該指標相應的分值，病例中不合理的指標扣除相應的分值，最終獲取各病例得分（MRS）。

2 結果

2.1 病例情況

159例患者中，女性62例（39%），男性97例（61%）；年齡范圍為35～92歲，平均年齡（64±10）歲，＞65歲的85例（53%）。

2.2 各指標不合理率及相對權重系數

單項評價指標不合理率居前3的分別為聯合用藥、用法用量、特殊人群用藥，具體見表2。AHM確立的指標相對權重及指標賦分見表2。

表2 8項評價指標結果、相對權重系數及賦分Tab 2 Results，relative weight coefficient and score of 8 evaluation indexes

2.3 病例得分情況

MRS最高為100分，最低為41.37分，平均得分74.39分，90≤MRS＜100的有4例（3%），80≤MRS＜90的有48例（30%），60≤MRS＜80的有84例（53%），MRS＜60的有23例（14%），根據醫院文件本研究中MRS＜80為不合理病例。

3 討論

該院既往的合理用藥評價僅針對單個指標進行，單個指標不合理即歸為不合理用藥，臨床對此評價方法認可度不高。AHM對評價標準的多個指標進行賦權，避免了傳統單個評價指標不合理即判定不合理用藥的模式。現根據評價結果對主要不合理問題進行分析，具體如下。

3.1 用法用量不適宜

用法用量不適宜表現為單次劑量偏大、日累積劑量超說明書推薦日累積劑量。在治療效果不佳的情況下，維持qd給藥，僅增加單次劑量。氟比洛芬酯半衰期為5.8 h，單次給藥后起效時間約15 min，維持時間約8 h[12]，建議根據藥物的PK/PD選擇合理的給藥頻次，維持有效的血藥濃度。非甾體抗炎藥（NSAIDs）具有“天花板效應”，給藥劑量達到一定的水平后，增加給藥劑量并不能增加其止疼效果，反而會增加不良反應發生率[7，8，17-18]，所以應合理選擇給藥頻次和單次給藥劑量確保患者得到安全有效的治療。

3.2 超療程用藥

《成人手術后疼痛處理專家共識》[12]建議術后止疼療程不超過3 d，另有專家共識[10]建議不超過7 d。考慮癌性疼痛屬于慢性疼痛且持續時間長，本研究采用7 d為一個療程（因疾病導致不能口服藥物除外）。病例中有48例患者超療程給藥，最長連續使用34 d。建議按癌性疼痛治療原則及說明書要求口服NSAIDs。

3.3 聯合用藥不合理

聯合用藥不合理主要為氟比洛芬酯與腎上腺皮質激素、華法林、新喹諾酮類藥物、其他NSAIDs、胰島素合用。化療方案有部分藥物需使用腎上腺皮質激素（地塞米松）預處理，減輕化療導致的不良反應。預防或治療化療引起的惡心嘔吐常使用激素，應避免同時使用，必須使用時應調整氟比洛芬酯劑量并加強監護。氟比洛芬酯與華法林合用可能會增加出血風險，查看醫技報告，發現合用時未密切監測凝血酶原時間、國際化標準化比值（INR），建議臨床密切關注INR變化，有條件的進行血藥濃度監測。氟比洛芬酯與左氧氟沙星同時使用可能會導致抽搐，尤其是有癲癇病史的患者，應避免合用，選擇其他可替代喹諾酮類的抗菌藥物。氟比洛芬酯可增加胰島素的降血糖作用，應避免同時使用，如需使用應調整胰島素劑量，加強血糖監測。氟比洛芬酯說明書明確要求避免與其他NSAIDs合用，包括選擇性COX-2抑制劑。抽查的病例中氟比洛芬酯與NSAIDs聯合使用較為突出，包括與塞來昔布、雙氯芬酸、酮咯酸氨丁三醇等合用。兩種NSAIDs聯合應用，不僅療效不增加，反而會增加不良反應發生率，不主張聯合使用NSAIDs[18-19]。

3.4 禁忌證用藥

6例禁忌證用藥，其中5例為活動性消化道出血，1例重度高血壓。NSAIDs具有多項禁忌證，不當使用可能增加胃腸道潰瘍、出血、心血管不良事件等風險[20-22]。氟比洛芬酯還可導致已有的高血壓癥狀加重，臨床醫師應權衡利弊，對于必須使用的高血壓患者應加強血壓監測，根據結果及時調整高血壓治療方案。

3.5 擬開展的干預措施及本研究的局限性

擬采用行政干預聯合藥學干預，行政干預：依據醫院合理用藥文件進行處罰，包括經濟處罰、院長約談和停處方權等。藥學干預包括合理用藥培訓及處方前置審核，合理用藥培訓內容包括藥品說明書、診療規范及相關指南。根據建立的DUE標準結合該院PharmAssist的處方前置審核功能自定義設置審查規則，如對用法用量、療程和禁忌設置系統攔截，不合理的醫囑無法保存。適應證、聯合用藥及特殊人群用藥設置為藥師審核，藥師根據患者具體情況進行審核，審核結果包括拒絕發藥和醫師雙簽執行。本研究具有以下局限性：一為僅抽取腫瘤內科病歷，缺乏其他科室氟比洛芬酯合理性數據；二為不良反應數據來源于不良反應上報系統，但該院存在不良反應上報不積極、樣本量有限的問題，可能存在發生了不良反應但未收集到相關信息。

本研究中特殊人群主要為老年患者，病例中有53%的老年患者，應從小劑量慎重給藥，注意療程。腫瘤科患者經過長期化療，免疫功能差，多數老年患者伴有其他基礎疾病如高血壓、糖尿病、心腦血管疾病等，治療藥物較多。同時使用超過5種藥物時不良反應發生概率會增加7倍[17]。氟比洛芬酯致呼吸困難[23]、上消化道出血[24]、過敏性休克[25]、精神異常[26]的不良反應反應時有報道。建議臨床嚴格按照說明書及權威的指南規范化用藥，根據臨床癥狀及監測結果及時調整治療方案促進合理用藥，保障患者在享受經濟性的同時得到安全有效的治療。