多聚脫氧核糖核苷酸微針注射配合放血療法治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的臨床研究

殷 珊，胡晗菲，劉 翔，尹 敏

（1.長(zhǎng)沙美萊醫(yī)療美容醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙，410000；2.衡陽(yáng)美萊醫(yī)療美容醫(yī)院，湖南 衡陽(yáng)，421000）

痤瘡指的是單純的毛囊及皮脂腺發(fā)生的炎癥反應(yīng)。若痤瘡伴隨有血管反應(yīng)如面部皮膚細(xì)小血管產(chǎn)生永久性擴(kuò)張、成片的皮膚紅斑或持續(xù)性及陣發(fā)性皮膚潮紅，則為玫瑰痤瘡。玫瑰痤瘡臨床表現(xiàn)與敏感性皮膚有相似點(diǎn)，但其發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)更為復(fù)雜。目前研究認(rèn)為與皮膚結(jié)構(gòu)及保護(hù)功能受損、神經(jīng)及血管的正常的調(diào)節(jié)功能發(fā)生障礙等因素有關(guān)［1-2］。玫瑰痤瘡的幾種分型中，紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡最為常見。紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡除了普通痤瘡的單純毛囊皮脂腺炎癥反應(yīng)外，還可伴隨面部感覺異常如瘙癢、灼熱、緊繃、刺痛等及面部血管反應(yīng)如陣發(fā)性皮膚潮紅、細(xì)小血管永久性擴(kuò)張等表現(xiàn)。玫瑰痤瘡治療難度較普通痤瘡大，且易反復(fù)。筆者初探式采用多聚脫氧核糖核苷酸（Polydeoxyribonucleotide，PDRN）微針注射配合放血療法治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)明確診斷為玫瑰痤瘡的患者；采納《中國(guó)玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)(2016)》中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的分型意見，按照該標(biāo)準(zhǔn)納入病例[3]。必備條件：口唇周圍、面頰、鼻部皮膚發(fā)生陣發(fā)性或持久性潮紅，可見持續(xù)性紅色斑片;次要條件:①熱燙感、針刺感、干燥緊繃感或瘙癢等皮膚不適癥狀;②毛細(xì)血管擴(kuò)張;③丘疹或膿皰;④肥大增生改變;⑤眼部癥狀。上述臨床變現(xiàn)必須否定由于其他原因?qū)е拢缈诜蛲庥卯惥SA酸類藥物、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類物質(zhì)或者化學(xué)性剝脫產(chǎn)生的皮膚結(jié)構(gòu)受損，屏障功能障礙所導(dǎo)致的陣發(fā)性及持續(xù)性潮紅或持久性紅色斑片，滿足以上所述的必備條件并符合次要條件中的任意1條，即可診斷為玫瑰痤瘡。紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型:面部皮膚陣發(fā)性或持續(xù)性潮紅、持續(xù)性紅色斑片或細(xì)小血管永久性擴(kuò)張，部分患者會(huì)發(fā)生紅色斑片區(qū)域的水腫反應(yīng)或出現(xiàn)皮膚不適感覺如干燥、灼熱、刺痛、瘙癢、蟻行感等。（2）年齡18到50周歲，男女不限。（3）患者均接受治療，簽署知情同意書。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)患有影響治療效果的系統(tǒng)性疾病患者。(2)妊娠期或哺乳期內(nèi)婦女。(3)面部伴隨其他皮膚疾病如濕疹、銀屑病等或處于急性過敏期或感染期等。(4)凝血功能出現(xiàn)障礙或1個(gè)月內(nèi)有服用活血作用及抗凝血類藥物者。(5)1個(gè)月內(nèi)有接受玫瑰痤瘡治療者。

1.3 基線資料

就診時(shí)間：2018年6月至2019年4月。就診地點(diǎn)：衡陽(yáng)美萊醫(yī)療美容醫(yī)院非手術(shù)中心皮膚科。患者30例，均為女性，年齡21-46歲，平均(30.73±6.12)歲，病程8-48個(gè)月，平均(22.6±8.04)月；全部知情并簽知情同意書。

1.4 治療方法

治療前潔面，拍攝并存儲(chǔ)患者VISIA（美國(guó)原裝進(jìn)口VISIA VISIA-CR專業(yè)皮膚圖像分析系統(tǒng)第七代）檢測(cè)照片，告知患者仔細(xì)閱讀知情同意書后并簽字。面部涂抹復(fù)方利多卡因麻膏（北京清華紫光制藥廠生產(chǎn)，10g/支），30min后清潔干凈，面部治療區(qū)域皮膚予以絡(luò)合碘消毒液消毒3遍后脫碘，準(zhǔn)備治療。

患者均接受微針后涂抹PDRN（商品名：氐殊原精華液，型號(hào)：I，規(guī)格2.2ml/支，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)狀網(wǎng)備進(jìn)字（京）2020000536，生產(chǎn)企業(yè)：PharmaResearch Products醫(yī)藥研究產(chǎn)品有限公司，成分：水，甘露醇、DNA鈉、氯化鈉。）的治療，每3周1次，連續(xù)治療5次，PDRN 1次使用2支。具體操作方法：選用長(zhǎng)度為1mm的微針，分區(qū)域在左右面頰部、額部、下巴皮膚進(jìn)行有序滾動(dòng)，相同角度及方向至少滾刺5遍以上直至皮膚明顯滲血，用鹽水紗布擦拭血液后涂抹PDRN直至全部吸收，最后使用伊膚泉水晶蛋白面膜外敷30分鐘。

1.5 療效判定及觀察指標(biāo)

1.5.1 主觀評(píng)價(jià)

由醫(yī)生記錄患者治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分，評(píng)分按照四級(jí)評(píng)分設(shè)定，評(píng)分表見表 1[4]。

表1 主觀癥狀和客觀癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

統(tǒng)計(jì)患者治療前后的主客觀癥狀總評(píng)分[4]，按照公式計(jì)算療效指數(shù):療效指數(shù)(T)=(治療前總積分－治療后總積分)/治療前總積分。治愈:≥90%；顯效:50%～90%；有效:30%～50%；無(wú)效:＜30%。有效率為治愈、顯效、有效所占百分比。

1.5.2 客觀指標(biāo)

包括乳酸刺痛試驗(yàn)、皮膚水分流失測(cè)試、皮膚含水量檢測(cè)[5]，分別檢測(cè)皮膚的敏感程度、經(jīng)表皮失水率（TEWL）、皮膚含水量。以上指標(biāo)于第1次、第5次治療當(dāng)天的治療前進(jìn)行檢測(cè)，并記錄每次結(jié)果。所有檢測(cè)均由我院經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)護(hù)士進(jìn)行，不參與診療過程。

乳酸刺痛試驗(yàn)。具體檢測(cè)步驟：清潔后的面部于室溫下接受10%的乳酸溶液乳酸（Sigma公司，濃度為100%乳酸稀釋成濃度為10%的溶液后常溫保存）50μl 涂抹，受試部位為鼻唇溝及任意一側(cè)面頰，記錄受試者2.5min和5min兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的皮膚癥狀及自覺感受，按4分法進(jìn)行評(píng)分：0分無(wú)刺痛感，1分輕微刺痛，2分中等刺痛，3分明顯刺痛，再將兩次分?jǐn)?shù)相加，總分≥3分者為乳酸刺痛反應(yīng)陽(yáng)性。記錄治療前后的分?jǐn)?shù)。

TEWL及角質(zhì)層含水量，用于判斷不同治療方法對(duì)面部皮膚屏障功能的恢復(fù)作用。使用Corneometer CM825 水分測(cè)試探頭及Tewameter TM300經(jīng)表皮失水率測(cè)試探頭（德國(guó)Courage+Khazaka公司）檢測(cè)TEWL及角質(zhì)層含水量治療前后的數(shù)值變化以評(píng)價(jià)不同治療方法對(duì)面部皮膚屏障功能的恢復(fù)作用。

TEWL(g·h－1·M－2)：參考范圍：(0～15)健康、(15～25)亞健康、＞25疾病。檢測(cè)條件：無(wú)陽(yáng)光直射、無(wú)風(fēng)，室溫22～24℃，濕度40%～60%，患者靜息10～20min。

1.5.3 不良反應(yīng)

治療過程中及治療后1個(gè)月進(jìn)行面診復(fù)查，治療后1個(gè)月，3個(gè)月及6個(gè)月進(jìn)行面診或電話復(fù)查，記錄患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)及其發(fā)生時(shí)間、情況、程度及處理方式等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用單樣本t檢驗(yàn)，比較兩組數(shù)據(jù)差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主客觀評(píng)價(jià)

治療后患者的主觀感受、客觀癥狀及總癥狀的總評(píng)分均顯著低于治療之前，特別是對(duì)于面部潮紅及主觀感受的改善較明顯。治療結(jié)果顯示PDRN微針注射配合放血療法能夠有效改善紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡的客觀癥狀及主觀不適，P＜0.05表示結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表2，圖1～2。典型案例見圖3～4。

表2 患者治療前后的主觀癥狀、客觀癥狀及總癥狀評(píng)分情況對(duì)比（±s）

表2 患者治療前后的主觀癥狀、客觀癥狀及總癥狀評(píng)分情況對(duì)比（±s）

注：與治療前相比，P ＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 治療前后患者的客觀體征評(píng)分情況

圖2 治療前后患者的主觀癥狀評(píng)分情況

圖3 案例1 治療后半個(gè)月VISIA 檢測(cè)照片。面部潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張改善明顯。ad.治療前；be.第3 次治療后；ef.第5 次治療后半個(gè)月

圖4 案例2

2.2 臨床療效

本次治療，痊愈3例，顯效27例，有效0例，無(wú)效0例，總有效率為100%。

2.3 TEWL 及角質(zhì)層含水量

TEWL與角質(zhì)層含水量為評(píng)價(jià)皮膚屏障功能的重要參數(shù)[5-9]。若皮膚屏障出現(xiàn)損傷，功能發(fā)生障礙,則TEWL值相比正常皮膚偏高[9-10]，皮膚的含水量偏低。本研究中患者治療后TEWL為16.43±2.91較治療前得分27.83±4.96明顯降低，皮膚含水量治療后得分為40.6±3.89，數(shù)值較治療前24.17±1.7提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 乳酸刺痛試驗(yàn)

治療后患者陽(yáng)性率明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 治療前后乳酸刺痛實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較（n=30）

2.5 隨 訪

治療過程中有6名患者自覺治療結(jié)束后灼熱感明顯，敷面膜后緩解，治療后3天恢復(fù)正常。部分患者治療后第2天額部皮膚及顴骨皮膚可見散在點(diǎn)狀出血點(diǎn)，1周內(nèi)基本消退，其余患者整個(gè)治療過程無(wú)特殊不適，均能接受。

3 討論

紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡為玫瑰痤瘡中最為常見的類型。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為玫瑰痤瘡是一種皮膚的慢性炎癥性疾病，具有一定遺傳背景，可由許多原因誘發(fā)，病變主要以免疫障礙及血管調(diào)控能力異常為主。近年來，抗菌肽學(xué)說及神經(jīng)血管調(diào)節(jié)機(jī)制學(xué)說被認(rèn)為是玫瑰痤瘡的主要發(fā)病機(jī)制。抗菌肽學(xué)說認(rèn)為玫瑰痤瘡患者皮膚中存在大量的抗菌肽，其水解產(chǎn)物可造成較嚴(yán)重的皮膚炎癥反應(yīng)，同時(shí)可刺激血管內(nèi)皮因子導(dǎo)致血管擴(kuò)張，使皮膚發(fā)生毛細(xì)血管擴(kuò)張而產(chǎn)生皮膚潮紅[11]。神經(jīng)血管調(diào)節(jié)機(jī)制學(xué)說發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者中辣椒素受體陽(yáng)性的神經(jīng)纖維密度較正常人偏高明顯，且TRPV1mRNA高表達(dá)。這就意味著玫瑰痤瘡患者會(huì)在高溫、熱飲及辛辣食物等因素的刺激下活化辣椒素受體并釋放能促進(jìn)炎癥因子、趨化因子產(chǎn)生的神經(jīng)炎性介質(zhì)如P物質(zhì)和垂體腺普酸環(huán)化酶。同時(shí)，這些神經(jīng)炎性介質(zhì)還可直接作用于神經(jīng)血管，擾亂血管正常的舒縮功能，從而使皮膚發(fā)生陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張[12]。若面部皮膚受到反復(fù)刺激，血管經(jīng)常性充血擴(kuò)張而導(dǎo)致血管壁的彈性下降，脆性增加，則將引起毛細(xì)血管無(wú)法進(jìn)行正常的舒張及收縮，發(fā)生器質(zhì)性擴(kuò)張[13]。

玫瑰痤瘡治療難度較普通痤瘡大，以藥物治療為主，外用藥物如a-腎上腺素能受體激動(dòng)劑[14-15]（溴莫尼定、羥甲唑啉及賽洛唑啉等）、壬二酸[16]、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑[17-18]（他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏等），口服用藥主要為羥氯喹、四環(huán)素類、β受體抑制劑等。嚴(yán)重者須配合光電治療[19-20]，如脈沖染料激光、強(qiáng)脈沖光以及Dd：YAG激光等。因玫瑰痤瘡治療用藥療程長(zhǎng)，藥物品種繁多，同時(shí)有較為明顯的不良反應(yīng)，許多患者較難接受。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)稱玫瑰痤瘡為鼻準(zhǔn)紅赤、酒鼓鼻、赤黯、肺風(fēng)等，認(rèn)為其病因病機(jī)總因熱邪所致，包括肺熱、脾熱、血熱及胃熱，即因肺經(jīng)積熱入肺腑，與血相搏，血熱上蒸，熏蒸面部皮毛；或本有脾胃淤熱，遇酒、辛辣等火熱之品，導(dǎo)致淤熱化火，循經(jīng)上蒸于面部皮膚；或胃火本旺，復(fù)感外邪，內(nèi)外相合，客于皮膚，致血液凝結(jié)，瘀滯不通，日久化熱。正如《三因方》所言；“肺熱，鼻發(fā)赤瘰，俗名酒渣[21]。”陳實(shí)功《外科正宗》曰：“肺風(fēng)、粉刺、酒糟鼻乃同一病也，總皆血熱郁滯不散，所謂有諸內(nèi)、形諸外[22]。”另《素問·熱論》曰：“脾熱病者，鼻先赤”。因此，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其治療以泄熱、祛瘀、涼血為主，如清熱解毒、清肺胃熱、涼血祛瘀等。

刺絡(luò)、刺血療法均為放血療法，為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中一種簡(jiǎn)單快捷、經(jīng)濟(jì)有效的外治法，主要是運(yùn)用梅花針或其他針刺工具刺破人體淺表血絡(luò)，放出適量血液，從而達(dá)到某種治療效果[23]。遵循“絡(luò)脈理論”“血實(shí)宜決之”“宛陳則除之”的原則，通過刺出惡血，達(dá)到祛瘀通絡(luò)，調(diào)和氣血，調(diào)整陰陽(yáng)的作用［24-26］。現(xiàn)代研究證明其能起到有效抗炎、調(diào)整微循環(huán)、增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)、促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)等作用［27-31］，是一種補(bǔ)充和替代醫(yī)學(xué)療法［32］。本研究運(yùn)用微針刺破面部淺表脈絡(luò)，釋放一定量的血液，可清泄面部火熱之邪，疏通面部脈絡(luò)，達(dá)到清熱涼血，祛瘀生新的效果，使局部炎癥反應(yīng)減輕，改善面部微循環(huán)，有效針對(duì)玫瑰痤瘡造成的面部灼熱不適、持續(xù)性或陣發(fā)性潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不適感覺，且恢復(fù)快，患者無(wú)明顯不良反應(yīng)。但若滾刺力度過重，則術(shù)后易產(chǎn)生較多的出血點(diǎn)，患者較難接受，且若患者皮膚恢復(fù)能力偏差，出血點(diǎn)可形成血管痣。另外，單純的放血療法只能起到暫時(shí)緩解局部血液於阻情況及炎癥反應(yīng)，若病變的血管沒有改善、無(wú)新生健康的毛細(xì)血管產(chǎn)生，皮膚仍無(wú)正常微循環(huán)，皮膚問題便會(huì)反復(fù)出現(xiàn)。

PDRN是分子量在50～1500 KDa之間的脫氧核糖核酸混合物，其產(chǎn)生于鮭魚鱒魚(Oncorhynchus mykiss)或鮭魚(Chum Salmon)精子DNA的受控凈化和滅菌過程。因這一過程不僅剔除了活性蛋白和肽的影響，保證其對(duì)組織修復(fù)、抗缺血和抗炎等多種活性作用同時(shí)大大降低了免疫反應(yīng)產(chǎn)生的可能。學(xué)者在PDRN的急性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，小鼠全身和腹腔給藥PDRN后，未出現(xiàn)死亡或病理反應(yīng)，肝臟、腦、肺臟、骨骼肌和心臟的組織學(xué)未見異常[33]。并且，PDRN可生成加速DNA合成的核苷酸和核苷[34-37]，提高成纖維細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)能力，起到修復(fù)皮膚屏障的作用；同時(shí)，PDRN可提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)血管的新生，增加血流的供應(yīng)，改善微循環(huán)，為皮膚組織再生提供充足的營(yíng)養(yǎng)[38-39]；可通過激活腺苷A2A受體，提高抗炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-10等的表達(dá)，降低炎癥細(xì)胞因子及凋亡蛋白的表達(dá)，發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎作用，減少組織的損傷[40-41]；PDRN還可在經(jīng)過紫外線照射后立即修復(fù)細(xì)胞，啟動(dòng)皮膚搶救機(jī)能，激活p53蛋白，提高DNA修復(fù)，從而保護(hù)組織細(xì)胞免受紫外線誘導(dǎo)的DNA損傷[42]。

因此，在本次實(shí)驗(yàn)中，PDRN可在不誘發(fā)或加重玫瑰痤瘡皮膚免疫反應(yīng)的同時(shí)起到良好的治療效果，提高了患者的皮膚含水量，降低了TWEL，增強(qiáng)了皮膚厚度，改善了皮膚敏感，降低了乳酸陽(yáng)性率；其突出的抗炎作用還有效緩解了患者皮膚灼熱、潮紅、干燥的感覺，其較強(qiáng)的血管再生能力彌補(bǔ)了點(diǎn)刺放血的不足，建立了皮膚健康的微循環(huán)，持續(xù)有效的發(fā)揮治療作用。

因PDRN再生及抗炎優(yōu)勢(shì)，讓其在再生醫(yī)學(xué)和糖尿病足潰瘍中亦發(fā)揮重要了作用[34]。在一項(xiàng)皮膚潰瘍修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PRDN顯示出了對(duì)于創(chuàng)面血管的新生和新鮮肉芽的形成的強(qiáng)效作用[43]，另外，PDRN在皮膚美容領(lǐng)域也開始嶄露頭角，如姜海燕[44]等人利用PDRN用于改善面部皮膚毛孔粗大取得較為理想的結(jié)果，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，患者接受度高。從PDRN的作用特點(diǎn)考慮，將來可在更多領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，如刺激成纖維細(xì)胞再生，改善痤瘡瘢痕或其他凹陷性疤痕組織及提升皮膚緊致；抑制炎癥反應(yīng)，改善炎性痤瘡性皮膚；利用其紫外線修復(fù)功能可用于日光性皮炎的輔助治療及預(yù)防和改善皮膚光老化問題等。

本研究初步驗(yàn)證了PDRN微針注射配合放血療法可以用于治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤，本法具有一定效果，且安全性較高。值得注意的是，本次研究未設(shè)置對(duì)照組。PDRN微針注射配合放血療法治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤是否具有優(yōu)越性值得進(jìn)一步研究。