羥考酮和地佐辛對肺癌患者術后鎮痛效果及炎癥應激狀態的影響研究

程學忠 楊 雪 韓靈龍

肺癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發病率、死亡率較高[1]。羥考酮是1種鎮痛藥物，鎮痛效果特別針對內臟痛有效，同時也可以改善神經病理性疼，而且并發癥較少,但是在肺癌術后的研究較少[2-5]。地佐辛近年在臨床上應用廣泛，屬于比較新的阿片類受體混合激動拮抗劑，鎮痛效果較好[6-8]，因此本研究探討聯合羥考酮聯合地佐辛對肺癌術后的鎮痛療效以及應用狀態的影響，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月在我院行肺癌手術的患者118例，隨機分為觀察組50例和對照組68例。觀察組男性29例，女性21例；年齡49～76歲，平均(61.5±6.8)歲；病程1～8年，平均(3.5±1.8)年；其中ASAⅠ級31例，Ⅱ級19例；TNM分期：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例、Ⅲ期17例、Ⅳ期9例；對照組男性35例，女性33例；年齡51～75歲，平均(61.9±6.4)歲；病程1～8年，平均(3.3±1.5)年；其中ASAⅠ級42例，Ⅱ級26例；TNM分期：Ⅰ期17例，Ⅱ期19例、Ⅲ期19例、Ⅳ期13例；兩組受試對象的年齡分布以及性別比例等基本特征差別無統計學意義(P>0.05)。研究中全部納入分析的受試患者均知情并同意。

1.2 納入排除標準

納入標準：研究納入的受試對象為本院病理學活檢確診的肺癌患者， 同時受試對象均符合手術的指征并接受了手術治療干預；受試對象在手術前均無放療和化療干預史。

排除標準：研究排除嚴重器官功能障礙的患者，包括心、肝、腎等臟器功能損傷或不全的受試對象；②合并其他臟器惡性腫瘤者；③有神經、精神障礙者；④不能耐受手術者；⑤既往有胸部手術病史者；⑥已發生遠處轉移。

1.3 方法

對照組術后使用予羥考酮，藥物購自北京華素制藥股份有限公司(160404)，聯合舒芬太尼鎮痛，研究中舒芬太尼購自宜昌人福藥業有限責任公司(150901)；觀察組患者干預方案為：聯合羥考酮與地佐辛，其中地佐辛購自揚子江藥業集團有限公司(150715)完成鎮痛。對照組在術后30 min，鹽酸羥考酮注射液(0.8 mg/kg，同時加配托烷司瓊5 mg)，生理鹽水(濃度0.9%)稀釋到，稀釋后使用100 ml生理鹽水完成研究(輸液速度是2 ml/h， 15 min)，鎮痛48 h。觀察組患者使用地佐辛注射液(0.8 mg/kg，同時加配托烷司瓊5 mg)，用0.9%的生理鹽水稀釋到100 ml。持續輸注速度為2 ml/h，鎖定時間15 min，鎮痛時間 48 h。

1.4 觀察指標

1.4.1 觀察組與對照組受試對象術后的鎮痛效果的對比分析 在患者術后30 min(T0)、12h(T1)、24 h(T2)以及術后48 h(T3)使用視覺模擬評分法(VAS評分法)評價兩組患者的疼痛，0分表示無痛，10分表示疼痛非常劇烈。

1.4.2 兩組患者的血清炎癥因子水平 在手術前、手術后24 h、手術后48 h，空腹采集肘部靜脈血5 ml，以3000 r/min離心15 min，收集血清，應用ELISA法檢測MCP-1(單核細胞趨化因子蛋白-1，monocyte chemokine protein-1)、TNF-α(腫瘤壞死因子α，tumor necrosis factor alpha)、HMGB-1(高遷移率族蛋白1，high mobility group protein 1)；相關試劑盒購自由上海酶聯生物科技有限公司提供(批號：6303146)，按照說明操作。

1.4.3 兩組患者的氧化應激比較 在手術前、手術后24 h、手術后48 h，空腹采集肘部靜脈血5 ml，以3000 r/min離心15 min，收集血清，使用放射免疫沉淀法檢測Cor(皮質醇，cortisol)、E(腎上腺素，adrenaline)的水平。使用活性比色法檢測GSH-Px(谷胱甘肽過氧化物酶，Glutathione peroxidase)。

1.4.4 兩組患者的不良反應 鎮痛期間觀察兩組患者的是否有惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的鎮痛效果比較

本次研究中T0時間點觀察組與對照組的受試對象進行VAS評分并行對比可見差異無統計學意義(P>0.05)，繼續觀察在T1時間點以及T2、T3時間點，發現觀察組肺癌手術患者VAS評分低于對照組，P<0.05，提示疼痛體驗更輕；見表1。

表1 兩組患者的鎮痛效果比較

2.2 兩組患者的炎性因子水平比較

手術前兩組患者的MCP-1、TNF-α、HMGB-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，手術后24 h、48 h觀察組的MCP-1、TNF-α、HMGB-1水平均顯著低于對照組，差異有意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者炎性因子水平比較

2.3 兩組患者的氧化應激指標比較

手術前兩組患者的Cor、E、GSH-Px水平比較差異無意義(P>0.05)，手術后24 h、48 h觀察組的Cor、E水平均顯著低于對照組，GSH-Px水平均顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者的氧化應激指標比較

2.4 兩組患者的不良反應

兩組患者的不良反應比較差異無意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者的不良反應比較(例,%)

3 討論

隨著生活環境、生活習慣的改變，肺癌的發病率逐漸升高，對人們的健康、生活方式產生較大的影響，手術切除是1種重要的治療方法，但是手術方法在切除腫瘤組織的同時也可損傷肋間神經、肌肉以及血管等，術后切口可發生劇烈疼痛，影響機體的恢復。而且手術治療創傷較大，可引起嚴重的應激反應，產生較多不良反應，因此采取有效的鎮痛措施較重要[9-10]，本研究探討羥考酮和地佐辛對肺癌患者術后鎮痛療效及MCP-1、Cor水平的影響。

羥考酮作為1種阿片μ和k受體的激動劑，同時是1種蒂巴因衍生物，發揮鎮痛效果的主要原理是經由激動中樞神經系統內的阿片受體，發揮鎮痛效果的。羥考酮可同時激動μ、k受體，對手術中的心血管反應影響較小，并且可以抑制神經纖維的傳導沖動，有助于維持循環的穩定[11-12]。有學者發現羥考酮鎮痛還可使組胺的釋放減少，可有效的預防呼吸抑制[13-14]。

地佐辛屬于混合型阿片受體激動-拮抗劑，為人工合成藥物，當血藥濃度在5～9 μg/l時就可有鎮痛作用，并且鎮痛效果較好，是哌替啶的5～9倍。地佐辛可以完全激動k受體，起到鎮痛作用，同時拮抗μ受體，降低呼吸抑制、成癮等并發癥的發生[15]。本次研究中T0時間點觀察組與對照組的受試對象進行VAS評分并行對比可見差異無統計學意義(P>0.05)，繼續觀察在T1時間點以及T2、T3時間點，發現觀察組肺癌手術患者VAS評分低于對照組，P<0.05，提示疼痛體驗更輕；說明了羥考酮聯合地佐辛的鎮痛效果較好，主要是因為羥考酮與地佐辛兩者通過不同的作用方式聯合鎮痛，加強鎮痛的效果。

肺癌手術過程中機體受到創傷可激活炎癥反應，手術后劇烈的疼痛可進一步加重炎癥反應。其中MCP-1是1種趨化因子，水平升高可促進炎癥因子的釋放，同時造成炎癥細胞出現浸潤，進而導致不同程度的組織損傷。TNF-α是1種炎癥因子，可直接損傷組織。HMGB-1是1種晚期炎癥因子，可增加炎癥反應，引起炎癥反應的失控并且向遠處遷延。手術創傷、疼痛直接損傷細胞，細胞核的HMGB-1釋放到細胞質中，激活炎癥反應的級聯放大反應。局部炎癥反應的激活可促進HMGB-1的分泌，對HMGB-1起正反饋調節作用，進一步促進炎癥反應[16]。在本研究中手術前兩組患者的MCP-1、TNF-α、HMGB-1比較差異無統計學意義(P>0.05)，手術后24 h、48 h觀察組的MCP-1、TNF-α、HMGB-1水平均顯著低于對照組，差異有意義(P<0.05)。說明了羥考酮聯合地佐辛對術后的炎癥反應有較好的緩解作用，主要是兩者鎮痛作用效果較好，從而可緩解炎癥反應。

手術創傷、疼痛、炎癥反應等會作為應激源引發人體的氧化應激反應，疼痛、創傷等刺激可使機體產生氧自由基，抗氧化物質被大量消耗，從而破壞組織的正常結構及功能，損害細胞的功能。GSH-Px是1種抗氧化物質，可以清除體內的氧自由基，使細胞保持在還原的狀態，其水平可以反映機體的氧化反映程度。應激反應與HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)有關，下丘腦、腺垂體可調節腎上腺分泌大量的皮質激素，可影響血流動力學而影響生命體征[17]。在本研究中手術前兩組患者的Cor、E、GSH-Px水平比較差異無意義(P>0.05)，手術后24 h、48 h觀察組的Cor、E水平均顯著低于對照組，GSH-Px水平均顯著高于對照組，說明了有效的鎮痛可以減輕氧化反應和應激反應的激活，可以減少腎上腺素、皮質醇的生成，減少抗氧化物質的消耗。阿片類鎮痛藥常見的副作用是惡心嘔吐，在本研究中兩組患者的不良反應均較少，說明了羥考酮聯合地佐辛是一種較安全的鎮痛方法，可能是因為羥考酮發揮中樞性的鎮痛作用。

綜上所述，羥考酮聯合地佐辛對肺癌術后患者的鎮痛效果較好，通過有效的鎮痛,進而減輕氧化反應和應激反應的激活，減少抗氧化物質的消耗。同時羥考酮聯合地佐辛避免了臨床常用的阿片類鎮痛藥常見的副作用,不良反應少，是1種較安全的鎮痛方法。值得推薦臨床上廣泛使用。