阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對急性缺血性卒中患者腦血管反應(yīng)性的影響

嵇朋，屈雪萍，江利敏，郭向東，孫根，劉松燦，孟凡超，李小剛

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）患者卒中風(fēng)險是普通人群的3倍[1]。腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指腦血管通過調(diào)節(jié)毛細(xì)血管和小動脈的血管內(nèi)徑來調(diào)控腦血流量的能力[2]。研究發(fā)現(xiàn)CVR與缺血性卒中的發(fā)生、復(fù)發(fā)及預(yù)后密切相關(guān)[3]。已有研究報道OSAHS可引起CVR的下降[4]，但OSAHS對缺血性卒中患者CVR影響的研究較少，且因為CVR的測定方法及標(biāo)準(zhǔn)不一致，現(xiàn)有研究對缺血性卒中患者OSAHS和CVR關(guān)系的結(jié)論并不一致[5]。本研究利用TCD分析OSAHS對急性缺血性卒中患者CVR的影響，探討OSAHS影響患者預(yù)后的可能機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)收集2017年10月-2020年8月鄭州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的住院急性缺血性卒中患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～85歲；②符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)頭顱MRI證實；③發(fā)病72 h內(nèi)；④發(fā)病2周時接受多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG），之后24 h內(nèi)完成TCD檢查；⑤同意參與研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有任何程度意識障礙；②基礎(chǔ)氧飽和度＜90%；③已進行持續(xù)正壓通氣治療的OSAHS；④存在咽喉部肌肉功能障礙、吞咽困難及舌后墜阻塞呼吸道；⑤既往有卒中或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，如神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙、神經(jīng)退行性疾病；⑥行PSG前14 d內(nèi)曾服用可能影響呼吸的藥物（如地西泮類）；⑦中樞性或混合性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；⑧任何原因不能配合或不同意完成PSG檢查；⑨顳窗穿透性欠佳。

本研究通過鄭州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：2020-04-038-K01）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集及隨訪 收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI、既往史（高血壓、糖尿病、心房顫動）、入院時NIHSS評分及LDL-C水平?；颊呷朐?周時完善PSG檢查，完成PSG檢查后24 h內(nèi)進行TCD檢查，檢測CVR，具體指標(biāo)包括平靜呼吸時、屏氣后大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）的平均血流速度（Vm）和屏氣指數(shù)（breath holding index，BHI）。對患者進行發(fā)病后3個月的門診隨訪，評定NIHSS評分。

1.2.2 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 OSAHS的診斷依據(jù)2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)和PSG檢查的呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）結(jié)果[7]。PSG檢查使用Alice-5PSG記錄儀（美國偉康）?；颊咴跈z查前不應(yīng)用影響呼吸及睡眠的食物及藥物，睡前盡量少飲水，檢查前不午休。

根據(jù)是否合并OSAHS及AHI值將患者分為非OSAHS組（AHI＜5次/小時）、輕度OSAHS組（AHI 5～15次/小時）和中重度OSAHS組（AHI＞15次/小時）。

1.2.3 TCD檢查 TCD檢查采用的德力凱9D經(jīng)顱多普勒檢測儀及1.6 MHz多普勒探頭，上午在安靜的檢查室內(nèi)完成。患者取平臥體位，利用頭架將探頭固定，選取雙側(cè)顳窗部位，將1.6 MHz探頭（2個）于該處固定，在MCA 55～65 mm深度分別檢測患者平靜呼吸時的血流速度（平靜時Vm）、屏氣30 s結(jié)束后6 s時的血流速度（屏氣末Vm），均測定3次，取均值，計算BHI，計算公式為：BHI=[(屏氣末Vm-平靜時Vm)/平靜時Vm]×100%，BHI＜0.69為異常[8]。

1.2.4 數(shù)據(jù)分析 比較非OSAHS組、輕度OSAHS組和中重度OSAHS組間基線資料、CVR指標(biāo)（平靜呼吸Vm和BHI），及3個月隨訪NIHSS評分的差異。在中重度OSAHS組中，分析CVR指標(biāo)與入院時和發(fā)病3個月時NIHSS評分的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料用表示，均數(shù)間比較采用方差分析，兩均數(shù)間比較采用LSD-t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料用M（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，χ2檢驗和秩和檢驗中的兩兩比較時進行alpha校正，以P＜0.017為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究共納入228例患者，年齡43～75歲，平均58.9±10.7歲，男性140例（61.4%），其中非OSAHS組49例，輕度OSAHS組42例，中重度OSAHS組137例。

三組患者年齡、性別、LDL-C、糖尿病和心房顫動患病率、發(fā)病時NIHSS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義；三組BMI、高血壓比例、3個月時NIHSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中，中重度OSAHS組BMI、高血壓比例、3個月時NIHSS評分均高于非OSAHS組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P值分別為0.009、0.001和0.004（表1）。

表1 三組患者基線資料比較

2.2 三組腦血流動力學(xué)比較 三組患者平靜呼吸時MCA的Vm、BHI差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中，中重度OSAHS組Vm低于非OSAHS組（P=0.010）和輕度OSAHS組（P=0.007），BHI也低于非OSAHS組（P=0.002）和輕度OSAHS組（P=0.001）；輕度OSAHS組Vm、BHI與非OSAHS組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 三組腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.3 相關(guān)性分析 中重度OSAHS組的入院時NIHSS評分與平靜呼吸時MCA的Vm（r=0.372，P=0.342）、BHI（r=0.137，P=0.439）無相關(guān)性；發(fā)病3個月時NIHSS評分與平靜呼吸時MCA的Vm（r=-0.696，P＜0.001）、BHI（r=-0.832，P＜0.001）呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

OSAHS可導(dǎo)致高血壓、心律失常、冠心病和卒中風(fēng)險增加，在人群中的發(fā)病率為2%～26%，在中年人群中為9%～24%[5，9]。OSAHS目前被認(rèn)為是影響缺血性卒中預(yù)后的重要因素，但其影響患者預(yù)后的機制尚無定論[3，10]。有研究顯示OSAHS患者的CVR功能受損[4]，功能MRI研究也顯示，OSAHS患者的全腦血流量明顯下降[11]，OSAHS是否可通過干擾CVR來影響缺血性卒中患者的預(yù)后是研究者目前比較關(guān)注的問題。本研究從臨床角度分析伴OSAHS的急性缺血性卒中患者CVR的變化情況，為OSAHS對急性缺血性卒中預(yù)后的影響提供可能的理論依據(jù)。

腦血流量受CVR的調(diào)節(jié)，OSAHS可能通過損傷CVR降低腦血流量，導(dǎo)致缺血性卒中的不良預(yù)后。為了分析不同嚴(yán)重程度OSAHS對缺血性卒中患者預(yù)后及CVR的影響，本研究根據(jù)AHI將OSAHS患者分為輕度OSAHS組和中重度OSAHS組。在一般資料和3個月臨床預(yù)后的比較中發(fā)現(xiàn)，中重度OSAHS組3個月時NIHSS評分顯著高于非OSAHS組，基線BMI和高血壓患者比例也顯著高于非OSAHS組，而輕度OSAHS組上述指標(biāo)與非OSAHS組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果提示中重度OSAHS會影響缺血性卒中患者的短期預(yù)后，但輕度OSAHS對患者短期預(yù)后的影響不明顯。

本研究的CVR指標(biāo)采用的是MCA的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，中重度OSAHS患者MCA的Vm和BHI均顯著低于非OSAHS組和輕度OSAHS組，而輕度OSAHS患者和非OSAHS患者的CVR指標(biāo)無顯著差異。研究結(jié)果提示，對于缺血性卒中患者，輕度OSAHS未造成CVR功能的顯著下降，當(dāng)OSAHS進展到中度以上時，才會導(dǎo)致CVR功能的明顯損傷。既往也有研究分析不同程度OSAHS對CVR的影響，結(jié)果同樣顯示中重度OSAHS可造成顯著的CVR功能下降，而輕度OSAHS患者的CVR損傷并不顯著[12-14]。研究者認(rèn)為中重度OSAHS患者BHI下降表明MCA的自動調(diào)節(jié)能力受損，由此導(dǎo)致的腦血流動力學(xué)改變會影響缺血性卒中患者的預(yù)后[13]。

腦血管的自動調(diào)節(jié)主要依靠血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，OSAHS患者體內(nèi)的高碳酸血癥可導(dǎo)致血液中H+增加，從而激活內(nèi)皮細(xì)胞膜的電壓門控K+通道，同時，內(nèi)皮細(xì)胞超極化會降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，導(dǎo)致血管松弛和血管擴張，增加腦血流量，改善腦缺氧的程度，保護腦細(xì)胞。上述機制在腦血管自動調(diào)節(jié)腦血流量的過程中發(fā)揮著重要的作用[15]。而中重度OSAHS患者持續(xù)的高碳酸血癥使腦血管對高碳酸血癥的反應(yīng)性下降，從而破壞腦血管這些保護機制，加重急性缺血性卒中患者腦缺血缺氧的病理過程[16]，這可能是CVR下降的機制，為OSAHS從血流動力學(xué)方面導(dǎo)致急性缺血性卒中的不良預(yù)后提供了可能的生理病理學(xué)解釋。

本研究還在中重度OSAHS組中對CVR指標(biāo)與NIHSS評分的相關(guān)性進行了分析，結(jié)果顯示，中重度OSAHS患者平靜呼吸時MCA的Vm和BHI與急性缺血性卒中患者入院時的NIHSS評分無相關(guān)性，但與患者發(fā)病3個月時的NIHSS評分呈負(fù)相關(guān)，即對于伴有中重度OSAHS的缺血性卒中患者，其CVR功能下降得越顯著，3個月時的神經(jīng)功能越差。CVR間接反映腦血管儲備能力。既往研究顯示，缺血性卒中患者神經(jīng)功能缺損與腦血管儲備功能損傷有緊密關(guān)聯(lián)，腦血管儲備功能降低的患者預(yù)后相對較差[17]。本研究的結(jié)果也進一步證實了既往研究的結(jié)論。

本研究結(jié)果表明伴有中重度OSAHS的急性缺血性卒中患者CVR下降更明顯，因此，臨床工作者應(yīng)重視對急性缺血性卒中患者進行PSG檢查，及時篩查出伴有OSAHS，尤其是中重度OSAHS及CVR下降的患者，積極給予其早期干預(yù)。本研究的樣本量相對較小，觀察指標(biāo)較少，對一些可能影響CVR的指標(biāo)沒有分層和細(xì)化分析，如高血壓對腦組織血流動力學(xué)的影響較大，本研究只是簡單分析了高血壓的比例，并沒有分析血壓具體的變異性對預(yù)后的影響，期待進一步的研究對OSAHS與缺血性卒中的關(guān)系進行更深入的探索。

【點睛】本研究從臨床角度證實伴中重度OSAHS的急性缺血性卒中患者的CVR明顯下降，而且CVR的下降可能與急性缺血性卒中患者的預(yù)后不良有關(guān)。