急性缺血性卒中血管內治療無效再通的研究進展

劉穎，丁晶，汪昕

卒中是造成我國居民死亡的主要病因之一，其中缺血性卒中約占82%[1-2]。超過三分之一的急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）為大血管閉塞所致[3]。時間窗內（＜6 h）或在缺血半暗帶指導下的超時間窗（6～24 h）進行血管內治療，開通閉塞的血管，挽救缺血半暗帶是目前大血管閉塞性AIS的重要治療手段[4]。血管內治療后的血管再通率可達71%～84%[5-7]，但血管造影所示的血管再通并非完全代表有效的腦組織再灌注。多項研究表明，46%～55%時間窗內接受血管內治療的患者及41%～43%超時間窗血管內治療的患者在血管再通后無法達到90 d功能獨立，為無效再通[5-7]。這種現象提示血管再通與良好預后之間存在著其他影響治療效果的因素。本文總結了AIS血管內治療無效再通的定義、發生機制及其預測因素的研究進展，為臨床提供參考。

1 無效再通的定義及發生率

1.1 無效再通的定義 2010年，Hussein等[8]在對5項動脈溶栓研究和1項靜脈溶栓聯合血管內治療研究進行meta分析后首次提出無效再通的概念，將其定義為雖然血管內治療后TIMI分級達到3級，但患者90 d內不能獲得功能獨立（mRS＞2分）。在TIMI分級中，3級定義為血流恢復完全灌注，2級定義為血流恢復部分灌注，但是TIMI 2級患者的最終核心梗死體積仍存在著很大差異[9]。Tomsick等[10]將TIMI改良為mTICI，將原2級進一步分為2a級（＜50%灌注）和2b級（≥50%灌注）。后續的臨床研究也證實mTICI分級預測患者90 d臨床預后的價值顯著高于TIMI分級[9-10]。自2013年起，各研究將無效再通定義為血管內治療后雖然閉塞的血管達到再通，即mTICI 2b級或3級，但患者90 d不能達到功能獨立[11-12]。

1.2 無效再通的發生率 Goyal等[13]對2010-2014年開展的5項評價血管內治療的隨機對照研究進行了血管內治療卒中試驗再灌注高效評價（highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）meta分析，在402例接受血管內治療并成功再通的大血管閉塞性AIS患者中，有43%為無效再通。一項德國單中心回顧性研究納入了123例發病6 h內行血管內治療且mTICI 3級的患者，其無效再通率高達55%[7]。在一項意大利真實世界研究中，2730例發病6 h內行血管內治療的患者無效再通率達46%，327例發病6～24 h內行血管內治療的患者無效再通率為53%[14]。DWI或CTP聯合臨床不匹配對醒后卒中和超時間窗就診卒中患者使用Trevo裝置行神經介入治療（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake-up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN）研究以灌注參數結合患者年齡、NIHSS評分對發病6～24 h的患者進行篩選，共107例患者進行了血管內治療，無效再通率達43%[6]。影像評估篩選缺血性卒中患者血管內治療3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke，DEFUSE 3）研究基于CT或MRI灌注成像對發病6～16 h的患者進行篩選，共92例患者接受了血管內治療，71例血管成功再通，其中無效再通率為41%[5]。

上述研究均針對急性前循環大血管閉塞性AIS，目前，血管內治療對后循環AIS患者的療效尚缺少證據。我國開展的基底動脈閉塞取栓與標準內科治療對比（basilar artery occlusion endovascular intervention versus standard medical treatment，BEST）研究納入了131例發病8 h內的基底動脈或椎動脈V4段閉塞患者，基于實際治療分析，接受血管內治療患者的無效再通率為46%[15]。

2 無效再通的可能機制

無效再通的病理機制目前尚未完全明確，可能與再灌注損傷和遠端微血管栓塞有關[16-17]。腦缺血再灌注損傷是腦血流迅速恢復后缺血腦組織繼發性損傷的生化級聯反應，涉及自由基產生、鈣超載、炎癥反應、過量興奮性氨基酸及NO產生等機制的相互作用[18]。缺血的腦組織在恢復灌注后，缺血細胞內較低的抗氧化劑濃度使活性氧產生增加，活性氧引起氧化應激，促進內皮功能損傷、DNA損傷和局部炎癥反應[19-20]。炎癥反應和氧化應激隨后引起細胞因子級聯反應，導致細胞結構受損而死亡[21]。另外一方面，雖然主要閉塞血管的血流已恢復，但血腦屏障的通透性增加，組織因子被激活，導致纖維蛋白沉積，遠端微栓子形成或微血管循環廣泛損傷，造成微血管閉塞，從而無法產生有效的再灌注[22-23]。有研究表明，急性心肌梗死后由于內皮細胞激活，白細胞和血小板聚集導致微血管堵塞，這種微循環障礙與經皮冠脈腔內成形術后的不良預后相關[24]。

血管性血友病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif，member 13，ADAMTS-13）是由內皮細胞分泌的金屬蛋白酶，可通過裂解血管性血友病因子減少血栓形成[25]。有研究顯示，在AIS早期，ADAMTS13的活性降低[26]。Bustamante等[23]對時間窗內血管內治療的AIS患者的研究顯示，治療前ADAMTS-13水平＜982 ng/mL是無效再通的獨立危險因素，提示ADAMTS-13可能參與無效再通的病理過程。

3 無效再通的預測因素

多種因素可能影響無效再通的發生，包括患者的臨床、影像特征及血管內治療操作等。分析這些相關因素有助于預防無效再通，改善患者的預后，或篩選出不能從血管內治療中明顯獲益的患者，協助血管內治療決策的個體化制訂。

3.1 臨床特征

3.1.1 年齡 盡管目前的血管內治療未對患者年齡加以限制，但是年齡≥80歲的患者能否從血管內治療中獲益尚不清楚。在一項納入31例年齡≥80歲（高齡組）和50例年齡＜80歲（低齡組）患者的前瞻性隊列研究中，不同年齡組血管內治療后的再通率無顯著差異，高齡組的無效再通率高于低齡組但差異未達統計學意義（44.8%vs35.4%，P=0.41）[27]。Groot等[28]對荷蘭AIS血管內治療多中心隨機對照臨床研究（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）中的1526例前循環AIS患者按照年齡進行分層，其中≥80歲患者中有58.9%血管再通，＜80歲患者中有54.2%血管再通，兩組血管再通率無顯著差異，但在成功再通患者中，≥80歲患者的無效再通風險低于＜80歲患者（OR2.00，95%CI1.56～2.57vsOR3.22，95%CI2.04～5.10，P=0.026）。

3.1.2 基線NIHSS評分 AIS發病時NIHSS評分反映神經功能損傷的嚴重程度，有研究表明，基線NIHSS評分高的AIS患者更能從血管內治療中獲益，也有研究認為，基線NIHSS評分高的患者更易發生無效再通，不過目前預測無效再通的基線NIHSS評分界值尚不確定[29]。Hussein等[11]對130例接受血管內治療后血管再通的患者進行事后分析，結果顯示，基線NIHSS評分是無效再通的獨立危險因素（OR1.3，95%CI1.1～1.4，P＜0.001）。一項納入68例接受血管內治療并成功再通患者的回顧性研究表明，基線NIHSS＞17分與無效再通有關（OR10.57，95%CI2.47～45.15，P＜0.01）[30]。Horn等[7]回顧性分析了123例血管內治療后達到mTICI 3級的患者治療，多因素分析結果顯示NIHSS＞20分是無效再通的獨立預測因素。

3.2 血管內治療操作相關因素

3.2.1 血管內治療啟動及延誤時間 AIS后早期實現血管再通可挽救更多的缺血半暗帶，減小核心梗死體積，改善臨床預后，降低無效再通的發生率。卒中介入治療（interventional management of stroke，IMS）Ⅲ研究是一項分析發病3 h內AIS靜脈溶栓橋接機械取栓療效的前瞻性研究，其事后分析顯示無效再通的患者發病到血管內治療時間更長（266 minvs239 min，P=0.007），多因素分析顯示發病到血管內治療時間為無效再通的獨立危險因素（OR1.2，95%CI1.1～1.3）[11]。在HERMES meta分析中，發病到血管內治療的平均時間為238 min，對于成功再通的患者，再灌注的時間延誤與無效再通顯著相關[31]。一項日本的研究前瞻性納入46個中心共2420例發病12 h內行血管內治療的前循環大血管閉塞性AIS患者，其事后分析表明，股動脈穿刺到再通時間＜80 min時，mTICI 2b級患者比mTICI 3級患者更易發生無效再通，但當穿刺到再通時間≥80 min時，兩組的無效再通發生率無顯著差異[32]。

3.2.2 血管內治療拉栓次數 在血管內治療操作中，有時需進行多次拉栓才能實現血管再通，一項回顧性研究納入467例接受血管內治療的前循環大血管閉塞性AIS患者，其中384例患者達到成功再通，其平均拉栓次數為2次，成功再通率隨拉栓次數的增加而下降，拉栓次數≤4次達到血管再通是降低無效再通率的獨立影響因素（1次：OR8.06，95%CI3.67～17.6；2次：OR7.78，95%CI3.37～18.0；3次：OR6.10，95%CI2.31～16.1；4次：OR6.57，95%CI2.11～20.4），≥5次拉栓才達到血管再通的患者其90 d預后與未再通患者無顯著差異[33]。Filioglo等[34]回顧性分析了271例接受血管內治療的大血管閉塞性AIS患者資料，結果顯示拉栓≥5次達到再通患者比拉栓≤4次達到再通的患者具有更高的無效再通率（70%vs48%，P=0.009），但拉栓≥5次后血管再通患者的良好預后率顯著高于未實現再通的患者（46%vs21%，P=0.009）。

3.3 側支循環 盡管良好的側支循環有助于減少AIS患者的梗死體積、改善臨床預后，但側支循環與無效再通之間的相關性尚存爭議。目前研究中采用的側支循環評估方案主要包括基于CT或CTA原始圖像的定性評估和基于灌注成像的定量評估。

3.3.1 基于CT/CTA的側支循環評分 一項回顧性研究納入16個中心，467例行血管內治療的前循環大動脈閉塞性AIS患者，多因素分析表明基線ASPECTS評分＜7分是無效再通的獨立預測因素（OR2.37，95%CI1.21～4.63，P=0.012）[33]。另一項納入123例血管內治療后mTICI 3級AIS患者的回顧性分析同樣表明，無效再通患者的基線ASPECTS評分更低（7分vs8分，P=0.007）[7]。Kawiorski等[35]回顧性分析了110例前循環大血管閉塞性AIS患者的資料，校正混雜因素后，基線CTA原始圖像ASPECTS≤5分可預測無效再通（OR0.5，95%CI0.3～0.7，P=0.012），靈敏度為35%，特異度為97%，陽性預測值為86%，陰性預測值為77%。

Havenon等[36]采用改良Tan量表對DEFUSE 3研究中130例有基線CTA的患者進行側支循環評估，將閉塞的大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）遠端區域有＞50%血流灌注定義為側支循環良好，≤50%的血流灌注定義為側支循環不良。在65例發病6～24 h接受血管內治療的患者中，側支循環良好組與側支循環不良組的血管再通比例無顯著差異，兩組的無效再通發生率也無顯著差異。Horn等[7]回顧性納入123例血管內治療后TICI 3級患者，采用基于CTA原始圖像的Maas量表對側支循環進行評估，多因素分析結果提示側支循環與無效再通無關（OR1.06，95%CI0.61～1.87，P=0.848）。

3.3.2 基于PWI/CTP的血流灌注 一項前瞻性隊列研究納入52例前循環大血管閉塞性AIS患者，在血管內治療前后均接受頭顱MRI的PWI序列掃描，結果顯示血管內治療后PWI中達峰時間延長區域＞68 mL（OR0.13，95%CI0.07～0.58，P=0.005）和血管內治療前后達峰時間延長區域差值＜56 mL（OR1.018，95%CI1.00～1.03，P=0.017）是無效再通的獨立預測因素[37]。Rubiera等[38]前瞻性納入了151例血管內治療后mTICI≥2a級的AIS患者，所有患者在血管內治療再通后30 min內進行CTP檢查，用RAPID軟件對CTP結果進行定量分析，結果發現42.5%的血管再通達到mTICI 3級的患者術后仍存在低灌注，預后良好患者的術后低灌注體積小于預后不良患者[0（0～13）mLvs7（0～56）mL，P＜0.01]，術后低灌注體積＞3.5 mL是無效再通的預測因素（OR4.1，95%CI2.0～8.3，P＜0.01）。

3.4 血流動力學 除了反映整體腦灌注水平的側支循環外，血管局部的血流動力學與無效再通的關系也受到了學者關注。Kneihsl等[39]納入123例成功再通的前循環大血管閉塞性AIS患者，術后24 h內對雙側MCA進行TCD監測，測量取栓側與健側的平均血流速度比值，多因素分析表明MCA平均流速比值＞1.25與無效再通有關（OR3.2，95%CI1.1～9.7）。Baracchini等[40]對185例接受血管內治療的前循環大血管閉塞性AIS患者進行TCD檢查，檢查時間點為血管內治療前、血管內治療后即刻、治療后48 h、1周、1月和1年，采用病側與對側MCA的收縮期峰值流速比值評估血流速度，結果表明，所有患者責任動脈的血流速度在血管內治療后均升高，并隨著時間的延長逐漸恢復至正常；在成功再通患者中，48 h內血流速度恢復正常者90 d預后最好，1周內血流速度仍未恢復正常與無效再通顯著相關（OR15.23，95%CI4.54～46.72）。

3.5 核心梗死體積 一項納入46例AIS血管內治療后再通患者的前瞻性研究表明，治療前MRI的DWI序列所示較大面積的深部白質高信號病灶（定義為側腦室前后角之間＞80%的縱向病變）與無效再通相關，其預測無效再通的陽性預測值接近90%[41]。Ribo等[42]的研究納入57例接受血管內治療的前循環大血管閉塞性AIS患者，采用MRI的DWI序列或CTP的腦血容量序列計算基線梗死病灶的體積，結果表明核心梗死體積＞39 mL的患者無效再通率顯著高于核心梗死體積＜39 mL的患者（64%vs12%，P=0.01）。Campbell等[43]納入7項針對血管內治療的隨機對照研究進行meta分析，發現基線期核心梗死體積與預后顯著相關，核心梗死體積每增加10 mL，對預后的影響相當于影像到再灌注的時間延誤30 min，無效再通的風險也隨之增加（OR0.77，95%CI0.67～0.90）。近期有研究認為不應把核心梗死體積較大的患者排除在血管內治療之外，但在治療前需對患者進行嚴格、全面的評估和篩選以降低無效再通的發生率[44-45]。

3.6 腦水腫 一項回顧性研究納入了149例前循環大血管閉塞性AIS患者，血管內治療后72 h內行頭顱CT檢查，該研究中血管成功再通后發生惡性腦水腫的患者比例為15.4%，多因素分析顯示治療后惡性腦水腫是無效再通的獨立危險因素（OR1.05，95%CI1.01～1.06，P=0.014）[46]。一項前瞻性觀察研究納入了67例MCA M1段閉塞并經血管內治療后成功再通的患者，利用基于多模態CT影像定量計算梗死腦組織凈水攝取率，結果表明，血管內治療后腦水腫體積每增加1 mL，無效再通的比例增加8%（95%CI2.8～15.4，P=0.008）[29]。還有研究者利用MCA閉塞患者的基線多模態CT進行梗死腦組織凈水攝取率的計算，共納入72例血管內治療后成功再通的患者，結果表明凈水攝取率超過10%與無效再通顯著相關（AUC 0.85）[47]。

3.7 腦白質高信號 法國一項納入496例接受血管內治療的前循環大血管閉塞性AIS患者的事后分析表明，腦白質高信號的發生率為88%，平均腦白質高信號體積為4.99 cm3，腦白質高信號嚴重程度與癥狀性顱內出血和成功再通率無關，但在成功再通的患者中，腦白質高信號的嚴重程度是無效再通的獨立危險因素（OR1.05，95%CI1.01～1.06，P=0.014）[48]。Guo等[49]回顧性納入251例血管內治療后再通的急性前循環大血管閉塞患者，采用van Swieten量表根據基線CT圖像評估腦白質疏松程度，結果表明重度腦白質疏松與血管內治療后的無效再通顯著相關。不過，最近發表的一項研究未得出相似的結論。Mechtouff等[50]的回顧性研究納入了293例前循環大血管閉塞性AIS患者，對其基線MRI的T2FLAIR序列進行評估，結果表明，腦白質高信號的嚴重程度不改變AIS患者血管內治療后的臨床結局，腦白質高信號與無效再通無顯著相關性。

綜上所述，臨床亟須關注AIS患者血管內治療后的無效再通，目前其發病機制未完全闡明，缺少統一的預測方案。目前研究顯示影響無效再通的因素可能包括患者的臨床特征、血管內治療啟動時間及術中操作、側支循環及血流動力學、核心梗死體積、腦水腫和基線腦白質高信號等。深入研究血管內治療后無效再通的發病機制和預測因素，有助于制訂有效的干預措施，減少無效再通發生，提高AIS患者血管內治療后的良好預后率。

【點睛】本文對目前針對AIS血管內治療后無效再通的可能影響因素進行了匯總介紹，包括血管內治療技術、患者的臨床特征、側支循環及血流動力學、核心梗死體積、腦水腫和基線腦白質高信號等，為臨床醫師篩選患者提供一定的借鑒。