生化指標對2型糖尿病早期腎病的診斷及其進展風險的價值分析

林海鋒

1.福建醫科大學附屬協和醫院檢驗科，福建 福州 350001；2.福建醫科大學醫學技術與工程學院檢驗系，福建 福州 350001

糖尿病的發病率逐年上升，我國2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）的發病率高達11.2%，有90%的糖尿病患者為2型糖尿病[1-2]。糖尿病腎病（diabetic kidney disease,DKD）是常見的微血管慢性并發癥之一，約有20%～40%的糖尿病患者并發DKD[3]。DKD診斷的金標準是腎穿刺活檢，但不適合在臨床全面開展，目前DKD的診斷主要通過尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin to urinary creatinine ratio,UACR）和估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）來判斷，但UACR和eGFR有時出現變化不一致的情況，不能對DKD進行準確的診斷，DKD的進展風險也尚未能準確評估[4-6]。有研究報道血液指標與糖尿病及其慢性并發癥有很好的相關性[7-10]，并且檢測方便。該研究納入2021年1—5月在福建醫科大學附屬協和醫院內分泌科診斷的190例2型糖尿病患者，旨在探討生化指標與T2DM和DKD的相關性，尋找能夠預測DKD進展的影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機納入在福建醫科大學附屬協和醫院內分泌科診斷的T2DM患者190例為糖尿病組，依據UACR分為3組，其中正常蛋白尿（UACR＜30 mg/g）組85例，男45例，女40例；年齡（56.46±11.22）歲。微量蛋白尿（300 mg/g≥UACR≥30 mg/g）組72例，男49例，女23例；年齡（60.97±9.67）歲。大量蛋白尿（UACR≥300 mg/g）組33例，男25例，女8例。年齡（58.33±11.33）歲。另選取無糖尿病的健康體檢者50名，男24名，女26名；年齡（58.46±9.54）歲作為對照組。排除標準：活動性血尿、蛋白尿伴血尿、管型尿；短期內eGFR迅速下降；短期內UACR迅速升高或出現腎病綜合征；24 h內劇烈運動，發熱，高血壓，妊娠等。上述研究獲得福建醫科大學附屬協和醫院倫理委員會的批準，每例入組患者均簽署知情同意書。4組間年齡和體質指數（BMI）水平差異無統計學意義（P＞0.05）。糖尿病組男性較女性多，差異有統計學意義（P＜0.05），符合糖尿病男性發病率高于女性的特點。見表1。

表1 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組和對照組的基本資料比較

1.2 儀器與試劑

生化指標采用德國羅氏cobas8000全自動生化分析儀及其配套試劑進行檢測，尿白蛋白和尿肌酐采用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀及其配套試劑進行檢測，糖化血紅蛋白使用美國BIO-RAD高效液相色譜儀進行檢測，C肽使用羅氏Cobas E602全自動電化學發光免疫分析儀及其配套試劑進行檢測。

1.3 方法

收集研究對象新鮮隨機尿10 mL檢測尿α1微球蛋白、尿微量白蛋白和尿肌酐并計算尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。采集空腹靜脈全血5 mL，室溫自然凝集2 h，3 500 r/min離心15 min分離血清進行生化指標檢測。枸櫞酸鈉管采集空腹靜脈全血2 mL進行糖化血紅蛋白檢測。指導患者喝下溶有75 g葡萄糖的糖水，于餐后2 h抽取患者靜脈血3 mL，靜置離心后檢測2 h血糖和2 h C肽指標。

1.4 統計方法

采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組比較采用單因素方差分析分析，方差齊時使用LSD法，方差不齊時使用Tamhane's T2檢驗，用多元有序Logistic回歸分析影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組間生化指標的比較

4組比較結果顯示，三酰甘油、C肽、空腹血糖、尿微量白蛋白、尿α1微球蛋白、尿素、肌酐、光抑素C、腎小球濾過率、糖化血紅蛋白水平和UACR在4組間的分布均差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組與糖尿病組相比，對照組的血糖、尿素和糖化血紅蛋白水平較糖尿病組低；低密度脂蛋白和腎小球濾過率較糖尿病組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。在糖尿病組中，尿素、極低密度脂蛋白、C肽、血糖、尿α1微球蛋白、肌酐、光抑素C和糖化血紅蛋白水平隨著尿蛋白水平的升高而升高，腎小球濾過率隨著尿蛋白水平的升高而降低。尿素和腎小球濾過率在糖尿病患者的正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組3組間兩兩比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組和對照組的生化指標比較（±s）

表2 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組和對照組的生化指標比較（±s）

注：與正常蛋白尿組比較，aP＜0.05；與微量蛋白尿組比較，bP＜0.05；與大量蛋白尿組比較，cP＜0.05；與對照組比較，dP＜0.05；與糖尿病組比較，eP＜0.05

指標對照組（n=50）糖尿病組（n=190）正常蛋白尿組（n=85）微量蛋白尿組（n=72）大量蛋白尿組（n=33）F值 P值高密度脂蛋白（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）極低密度脂蛋白（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）C肽2 h C肽血糖（mmol/L）2 h血糖（mmol/L）尿微量白蛋白（mg/L）尿α1微球蛋白（mg/L）尿白蛋白肌酐比值（UACR）尿素（mmol/L）肌酐（μmol/L）光抑素C（mg/L）腎小球濾過率（mL/min）糖化血紅蛋白（%）（1.32±0.31）b（3.28±0.98）abe 0.69±0.40 1.52±0.87（4.72±0.55）abce（5.00±1.08）bce（14.75±2.09）b（105.70±13.52）bce（5.79±0.56）e 1.26±0.36（2.82±0.93）d 0.72±0.57 1.57±1.25（0.69±0.29）b 1.83±1.11（6.99±2.46）d 13.03±4.23 11.20±8.06（13.00±10.54）c（8.74±4.8）bc（5.32±1.47）bc 66.84±32.49（0.97±0.61）c（99.76±15.42）bc 7.46±1.97（1.13±0.57）d（2.87±1.12）d 0.96±0.84 2.19±1.92（0.85±0.40）a 1.92±1.15（7.61±2.83）d 13.08±3.5 120.02±137.92（23.11±15.95）c（96.26±77.84）ac（6.35±2.23）ad（78.71±31.49）d（1.34±0.18）c（86.77±23.1）ad 7.85±2.08 1.14±0.51 3.08±1.21 1.99±1.21 1.82±0.95 0.93±0.79 1.46±0.98（8.14±3.49）d 13.48±7.08 1 339.97±1 280.12（41.49±24.11）ab（1 550.13±1 299.22）ab（9.65±8.16）ad 146.69±217.9（2.17±1.01）ab（77.73±31.2）ad 8.75±2.39 2.238 2.334 2.534 3.189 3.919 1.223 17.173 0.059 78.316 9.368 106.049 15.181 8.024 5.851 17.134 15.421 0.085 0.075 0.058 0.025 0.022 0.298＜0.001 0.944＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.013＜0.001＜0.001

2.2 4組間指標的多因素分析

將表3中單因素方差分析有統計學差異的指標作為自變量，將發生蛋白尿的嚴重程度作為因變量，進行多元有序Logistic回歸分析。結果顯示，尿素、腎小球濾過率和尿微量白蛋白均對糖尿病腎病的尿蛋白嚴重程度存在顯著性影響（P＜0.05），尿素、尿微量白蛋白為糖尿病腎病進展的危險因素[OR（95%CI）：1.275（1.107～1.470）和1.024（1.015～1.033）]，腎小球濾過率為糖尿病腎病進展保護因素[OR（95%CI）：0.963（0.939～0.987）]。見表3。

表3 正常蛋白尿組、微量蛋白尿組、大量蛋白尿組生化指標的多因素分析

3 討論

DKD是DM患者中常見的慢性并發癥，病變可累及腎小球、腎小管和腎間質，若未進行臨床治療，極易發展至終末期腎病[11-12]。糖尿病腎病在早期并無特異的臨床表現，僅在尿中出現微量白蛋白（30～300 mg/g），而腎小球濾過率仍然正常或輕度增高，此時已出現腎臟微結構的改變[13]。早期發現腎臟病變并及時進行臨床干預可大大減緩糖尿病腎病的進展，減少終末期腎病的發生。

糖尿病腎病的診斷標準尚未統一，臨床主要依據《糖尿病腎病防治專家共識》將尿白蛋白/肌酐比值＞30 mg/g或持續超過3個月的腎小球濾過率＜60 mL/min/1.73 m2作為判斷指標，并排除其他原因引起的慢性腎臟病[4]。腎臟病改善全球預后指南（KDIGO）建議，在糖尿病診斷確定后，聯合CKD分期和白蛋白尿分期對DKD的進展風險進行評估[14]。然而，部分DKD患者由于生活改變、檢測前因素或其他原因導致尿白蛋白仍在正常范圍內，部分患者UACR和腎小球濾過率變化不一致，使DKD漏診[15]。因此，聯合其他簡便易查的指標聯合判斷十分重要。

該研究通過分析生化指標與UACR的相關性，研究相關指標對糖尿病和DKD的診斷性能。該研究納入的樣本中，男性多于女性（P＜0.05），這一結果符合糖尿病發病率男性高于女性的特點。但4個研究組的生化指標在不同性別中的差異無統計學意義（P＞0.05），可以認為性別并非后續研究的影響因素。研究結果顯示，C肽、空腹血糖、三酰甘油、尿α1微球蛋白、尿素、肌酐、光抑素C、腎小球濾過率和糖化血紅蛋白水平與UACR存在相關性（P＜0.05）。對照組的血糖、低密度脂蛋白和糖化血紅蛋白水平較糖尿病組低，腎小球濾過率和低密度脂蛋白較糖尿病組高（P＜0.05）。尿素水平隨著UACR的增高而增高，腎小球濾過率隨著UACR的增高而降低（P＜0.05）。聯合生化指標檢測有助于糖尿病和DKD的診斷。與此同時，該研究對相關性分析中有差異的指標進行多元有序Logistic回歸分析，發現除了尿微量白蛋白和腎小球濾過率外，尿素也與DKD的進展有關。尿微量白蛋白和尿素水平是DKD患者高風險病變的危險因素，相反地，腎小球濾過率是保護因素。

白蛋白是血清中含量最多的蛋白質，含量在35～55 mg/mL。白蛋白帶負電荷，在腎小球功能正常的情況下，由于濾過膜電荷屏障的靜電同性排斥作用下，絕大部分不能從腎臟濾過，在正常的尿液中僅有極微量的白蛋白排出（＜30 mg/24 h）。當腎小球濾過膜電荷屏障受損時，尿中可檢測到白蛋白。出現尿微量白蛋白（30～300 mg/24 h）是腎小球濾過膜損傷的早期標志之一[16]。當出現大量蛋白尿時，腎小球濾過膜已出現嚴重損傷[17]。腎小球濾過率被用于評估腎功能減退情況，在慢性腎病的病程中，可對功能性腎單位的損失程度及發展情況進行評估，臨床上用于指導腎臟疾病的診斷和治療[18-19]。尿素是蛋白質代謝產物，主要從腎臟濾過后從尿液排出，可用于評價腎功能狀態，但血清中尿素的水平受飲食、感染、發熱等影響，其評價腎功能的能力不如血肌酐[20]。該研究結果顯示的尿微量白蛋白與腎小球濾過率與UACR相關，符合臨床診斷糖尿病腎病及其風險評估的要求；尿素水平與尿白蛋白水平相關，雖然除了大量蛋白尿組外，其他3組都在正常水平，但仍可體現尿素在糖尿病腎病進展風險評估中的作用。

綜上所述，生化指標聯合檢測有助于糖尿病和糖尿病早期腎病的診斷，尿微量白蛋白和尿素水平是糖尿病腎病進展的危險因素，腎小球濾過率是糖尿病腎病進展的保護因素。這些指標可作為預測DKD進展的重要參考指標。