利培酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)精神分裂癥伴2型糖尿病患者脂糖代謝及認(rèn)知功能的影響

吳海龍

廈門市仙岳醫(yī)院精神科,福建 廈門 361012

精神分裂癥是一組高發(fā)病率和病死率的精神疾病，認(rèn)知功能障礙作為核心癥狀之一，可貫穿患者的整個(gè)病程，對(duì)患者的社會(huì)功能有顯著影響[1]，嚴(yán)重者會(huì)危害家庭或社會(huì)的生命安全，需慎重對(duì)待。而糖尿病作為我國常見的慢性病之一，其發(fā)病率已達(dá)人口的6.6%[2]。已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，二者存在明顯的相關(guān)性，精神分裂癥罹患T2DM的概率高，是一般人群的2～4倍[3]。并且在對(duì)精神分裂癥的患者治療中，患者由于長期服用抗精神類藥物，容易出現(xiàn)代謝方面的并發(fā)癥，如空腹血糖、膽固醇及三酰甘油等脂糖代謝指標(biāo)及體質(zhì)量指數(shù)水平異常。對(duì)此類患者而言，在進(jìn)行精神分裂癥的治療同時(shí)，需要兼顧降血糖治療。由于第一代抗精神藥物的效果不夠理想且不良反應(yīng)較大，而第二代抗精神分裂癥藥物如帕利哌酮、利培酮等，吸收效果好，不受食物的影響，能迅速發(fā)揮藥效，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。故目前臨床上常用此配合常規(guī)降糖藥如二甲雙胍、阿卡波糖等進(jìn)行治療，但不同治療方案效果不一。基于此該研究選取該院2019年11月—2021年2月診治的90例精神分裂癥伴T2DM患者開展前瞻性對(duì)照研究，探討利培酮聯(lián)合二甲雙胍治療效果。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的精神分裂癥伴T2DM患者90例實(shí)施研究，按簡(jiǎn)單隨機(jī)分組原則分為對(duì)照組及觀察組，每組45例。其中，對(duì)照組：男22例，女23例，年齡：40～6 5歲，平均（50.12±7.52）歲；病程1～8年，平均（5.15±2.12）年；觀察組：男25例，女20例，年齡42～67歲，平均（51.25±7.66）歲；病程1～9年，平均（6.15±2.35）年。比較上述兩組患者的一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具備可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ICD-10精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)與《中國2型糖尿病防治指南》[4]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②住院前未服用抗精神分裂癥及治療T2DM的相關(guān)藥物；③年齡40～75歲；④患者及其家屬同意參與該研究并對(duì)該研究具有基本了解；⑤患者依從性較好，能配合治療與檢查；排除標(biāo)準(zhǔn)：①除精神分裂癥伴T2DM外，有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者；②帕金森綜合征及高催乳素血癥患者；③顯著心電圖異常患者；④該研究用藥不耐受者；⑤嚴(yán)重肝腎功能異常或感染；⑥生存期少于3個(gè)月；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧嚴(yán)重酒精中毒、酗酒者。

1.3 方法

兩組患者均接受補(bǔ)液等基礎(chǔ)治療及常規(guī)護(hù)理。對(duì)照組行利培酮+阿卡波糖治療；觀察組行利培酮+二甲雙胍治療。利培酮（國藥準(zhǔn)字H20010309）口服，起始劑量為2次/d，1 mg/次；第2天加至2 mg/次；第3天加至3 mg/次。此后，維持3 mg/次，2次/d，或根據(jù)病情變化進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。阿卡波糖(國藥準(zhǔn)字H19990205)與前幾口食物一起咀嚼服用，起始劑量為50 mg，3次/d，以后逐漸增加至0.1 g，3次/d。二甲雙胍(國藥準(zhǔn)字H20023370)口服，起始劑量為0.5 g,2次/d，隨餐服用，可每周增加0.5 g，逐漸加至2 g/d，分次服用。兩組均接受治療3個(gè)月，以供臨床治療效果觀察。治療過程中身體出現(xiàn)任何不適，及時(shí)對(duì)癥支持處理。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）脂糖代謝指標(biāo)：治療前、治療3個(gè)月后清晨空腹抽靜脈血，用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖（FPG），用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定糖化血紅蛋白（HbAlc），血液離心后取上清液直接測(cè)定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）；（2）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）的平方；（3）認(rèn)知功能：用精神分裂癥認(rèn)知功能成套測(cè)驗(yàn)（MCCB）[5]評(píng)估,此測(cè)驗(yàn)包括7個(gè)心理維度，10項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)；①處理速度，包括連線（TMT）、符號(hào)編碼（SC）及語義流暢性（CF）；②注意/警覺，即持續(xù)操作實(shí)驗(yàn)（CPTIP）；③工作記憶，包括數(shù)字序列（DS）和空間廣度（SS）；④言語記憶（HVLT-R）；⑤視覺記憶（BVMT-R）；⑥迷宮測(cè)驗(yàn)（MAZES）；⑦社會(huì)認(rèn)知，即情緒管理測(cè)驗(yàn)（EIT）。MCCB評(píng)分均在原始評(píng)分基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)化為T分（均數(shù)50，標(biāo)準(zhǔn)差為10）來統(tǒng)計(jì)，各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)T分高低與其認(rèn)知功能好壞呈正相關(guān)。量表由專業(yè)的精神科醫(yī)師完成。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者脂糖代謝指標(biāo)及BMI水平比較

治療后，與同組治療前相比較，對(duì)照組和觀察組的FPG、HbAlc、TC、TG水平均較前有不同程度降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組FPG、HbAlc、TC、TG水平與對(duì)照組相比較降低程度更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組治療前后，BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,觀察組治療后與治療前相比，BMI水平較前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療后觀察組與對(duì)照組相比BMI水平下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者脂糖代謝指標(biāo)及BMI水平比較（±s）

表1 兩組患者脂糖代謝指標(biāo)及BMI水平比較（±s）

注：與對(duì)照組比較P＜0.05

組別時(shí)間對(duì)照組（n=45）治療前治療后t值P值觀察組（n=45）治療前治療后t值P值FPG（mmol/L）8.22±2.16 7.35±1.89 2.033 0.045 8.23±2.35 6.66±1.23 3.971＜0.001 HbAlc（%）8.37±2.13 7.23±2.07 2.575 0.012 8.36±1.35 6.48±1.30 6.729＜0.001 TC（mmol/L）5.06±1.15 4.60±1.01 2.016 0.047 5.04±1.16 4.18±0.88 3.962＜0.001 TG（mmol/L） BMI（kg/m2）1.85±1.79 1.11±1.67 2.028 0.046 1.80±1.75 0.56±0.80 4.323＜0.001 26.20±2.22 26.05±2.02 0.335 0.738 25.98±2.35 23.40±2.10 5.492＜0.001

2.2 兩組患者認(rèn)知功能比較

治療后，與同組治療前相比，對(duì)照組與觀察組的TMT、SC、CF、CPT-IP、DS、SS、HVLT-R、BVMT-R、MAZES、EIT項(xiàng)目評(píng)分有不同程度的升高，但對(duì)照組TMT、SC、HVLT-R、BVMT-R升高水平與治療前相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組的TMT、SC、CF、CPT-IP、DS、SS、HVLT-R、BVMT-R、MAZES、EIT評(píng)分較治療前比上升程度明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組與治療組相比較，在TMT、SC、CF、CPT-IP、SS、HVLT-R、BVMT-R、MAZES、EIT項(xiàng)目上升高顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在DS上，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者認(rèn)知功能比較[（±s），分]

表2 兩組患者認(rèn)知功能比較[（±s），分]

指標(biāo)TMT SC CF CPT-IP DS SS HVLT-R BVMT-R MAZES EIT治療前35．45±7.12 34.66±6.47 39.23±3.50 31.35±7.12 45.66±7.13 40.09±10.78 34.77±8.05 38.36±6.50 24.66±9.08 33.45±5.14對(duì)照組（n=45） 觀察組（n=45）治療后t值/P值治療前治療后 t值/P值38.56±6.45 37.45±7.06 41.24±2.67 35.46±4.35 48.50±3.14 45.33±7.35 36.12±2.22 39.50±6.73 30.89±7.24 36.44±3.09 1.473,0.144 1.954,0.054 3.063,0.003 3.626,＜0.001 2.445,0.017 2.694,0.009 1.084,0.281 0.817,0.416 3.599,＜0.001 3.344,0.001 35.44±6.88 34.59±7.01 40.01±2.99 31.34±6.50 45.56±6.80 40.10±9.67 35.09±7.94 38.39±6.50 24.65±8.10 34.12±5.10 39.35±3.45 40.35±5.21 45.86±5.10 39.88±2.43 48.45±6.96 48.55±1.64 41.45±7.10 43.22±5.25 38.85±5.40 39.44±1.50 3.408,0.001 4.424,＜0.001 6.536,＜0.001 8.256,＜0.001 1.992,0.049 5.780,＜0.001 4.005,＜0.001 3.878,＜0.001 9.785,＜0.001 6.713,＜0.001

3 討論

精神分裂癥病因復(fù)雜，與患者大腦5-羥色胺（5-HT）、多巴胺受體、遺傳因素及環(huán)境等因素有關(guān)。該研究結(jié)果表明利培酮聯(lián)合二甲雙胍可降低精神分裂癥伴T2DM患者血糖血脂水平，降低BMI值，同時(shí)改善認(rèn)知功能，結(jié)合我國成年人2型糖尿病患病率為9.7%～11.6%[6]且有發(fā)病年輕化趨勢(shì)，推廣此種治療方案：利培酮聯(lián)合二甲雙胍，在改善患者認(rèn)知功能障礙的同時(shí)還有助于調(diào)節(jié)機(jī)體脂糖代謝。

利培酮是一種選擇性胺能拮抗劑，與5-羥色胺的受體5-HT2A和多巴胺的D2受體結(jié)合親和力高，與H1-組胺能受體和α2-腎上腺素受體也有一定親和力。阿卡波糖是是α-葡萄糖苷酶抑制劑[7]，而二甲雙胍是胰島素增敏劑，二者均屬于常見的口服降糖藥，應(yīng)用廣泛。該研究使用利培酮加阿卡波糖治療對(duì)照組發(fā)現(xiàn)：利培酮+阿卡波糖對(duì)脂糖代謝有積極作用，可降低BMI值，對(duì)認(rèn)知功能也有改善作用。分析其原因：阿卡波糖作用于小腸上段的α-葡萄糖苷酶，抑制了腸道內(nèi)食物分解，包括淀粉、蔗糖等的分解，從而延遲并減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，達(dá)到降糖降脂效果。吸收減少，BMI也適量下降。關(guān)于認(rèn)知功能，利培酮能結(jié)合5-HT2A受體及多巴胺D2受體，從而平衡大腦中5-HT、多巴胺水平，增進(jìn)前額皮質(zhì)D1受體和紋狀體D2受體功能，使認(rèn)知功能得以改善。程秋霞[8]等學(xué)者也肯定了利培酮對(duì)于精神分裂癥患者認(rèn)知功能的改善作用。關(guān)于脂糖代謝，利培酮能作用于下丘腦攝食中樞，使患者食欲增加，同時(shí)作為抗精神分裂癥藥物，有鎮(zhèn)靜作用，使患者睡眠增多，活動(dòng)量減少，BMI值上升，脂肪代謝異常，還能使組織細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，增強(qiáng)胰島素抵抗，使機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取和利用效率下降，使得糖代謝紊亂。聯(lián)合使用二甲雙胍后，研究發(fā)現(xiàn)：患者血糖血脂降低較對(duì)照組更明顯，BMI值下降更顯著。分析原因：二甲雙胍能增加胰島素的敏感性，改善了胰島素抵抗，增強(qiáng)了胰島素介導(dǎo)的周圍組織對(duì)葡萄糖的利用，促進(jìn)葡萄糖氧化，增加肌肉、肝臟和脂肪組織的糖原合成，提高外周葡萄糖的利用率；二甲雙胍還抑制肝臟和腎臟中過多糖生成和糖原分解，且能激活A(yù)MP活化蛋白激酶，調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝，從而達(dá)到降低BMI值，并改善胰島素抵抗的雙重作用[9]，與利培酮聯(lián)合使用更是具有協(xié)同作用。此外，相關(guān)學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)利培酮聯(lián)合二甲雙胍夠顯著改善精神分裂癥合并代謝綜合征患者糖脂代謝及體質(zhì)量指數(shù)[10]。因此該研究表明，利培酮聯(lián)合二甲雙胍較聯(lián)合阿卡波糖在血糖血脂的控制上效果更好，降低BMI值更多。

綜上所述，利培酮聯(lián)合二甲雙胍對(duì)精神分裂癥伴T2DM具有良好的治療效果，能改善其脂糖代謝紊亂并有效改善認(rèn)知功能。此外，該研究還有不足，樣本含量有限，對(duì)患者的隨訪記錄時(shí)間不夠長，相關(guān)結(jié)論還需要多方位進(jìn)一步驗(yàn)證。